华中师大徐浩课题组：远程铜催化炔基噻吩碳酸酯的对映选择性取代反应研究

亚丙二烯基铜中间体是铜催化不对称反应中的重要中间体，基于该中间体，合成化学家发展了一系列高立体选择性的炔丙基取代反应，由于亚丙二烯基铜的γ-C表现出较好的亲电反应活性且离金属中心相对较近，其参与不对称亲核取代反应表现出较好的区域、对映选择控制（图1a）。国内众多课题组，包括侯雪龙、游书力、胡向平、肖文精、龚流柱、张新刚、吴小余、钮大文、袁伟成、陆良秋、郭昌、郭武生、徐浩等在该领域做出了非常重要的贡献。基于此，发展具有其他反应位点的高效、高对映选择性转化具有重要的研究意义。

近年来，铜催化远程手性控制由于其较大的转化空间和应用潜力受到合成化学家的广泛关注，徐浩、何智涛、林桃燕与房新强课题组先后发展了铜催化炔-烯丙基酯远程不对称环化/取代反应（图1b）。

图1. 远程铜催化的对映选择性取代反应

华中师范大学徐浩课题组致力于发展远程不对称控制合成方法学（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21347−21355.）。近日，该课题组报道了新颖的铜催化远程炔基噻吩碳酸酯的对映选择性取代反应，通过用芳香基团取代烯炔酯中的C=C双键，在非常温和的反应条件下高效地合成手性三芳基甲烷化合物（图1d）。值得一提的是，在准备稿件的过程中，何智涛课题组使用新型2-萘氧基修饰的PyBox手性配体，报道了高对映选择性炔基铜驱动的不对称取代脱芳构化和再芳构化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202314517）。这些工作的实现，进一步拓展了过渡金属催化远程不对称反应的类型。

经过一系列条件筛选，该团队最终证明在最佳的反应条件：以10 mol%的CuPF₆(CH₃CN)₄和12 mol%的4-MeO-PyBox配体L8作为催化剂，甲醇作为溶剂，25 ℃条件下反应24小时，以97%的分离收率、94% ee得到目标产物3（图2）。在最优反应条件下，他们优先考察了吲哚底物的适用范围（图2）。研究发现，多种具有给电子和吸电子取代基的吲哚衍生物被证明与该方法相容，提供了具有中等至优异产率和对映选择性的相应产物。值得注意的是，药物分子炔孕酮衍生的吲哚也可以参与反应，以93%的产率产生手性取代产物，具有优异的非对映选择性。

Reaction conditions: a) 1a (0.2 mmol), 2 (1.2 equiv.), MeOH (0.1 M), N-ethylmorpholine (1.0 equiv.), CuPF₆(CH₃CN)₄ (10 mol%), L8 (12 mol%), 25 ℃, 24 h, under N₂. b) 0 ℃, 48 h, under N₂.

图2. 吲哚底物拓展

随后，他们又考察了炔基噻吩碳酸酯的适用范围（图3）。该反应体系同样适用于各种不同电性基团取代的苯基底物，萘基与苯并噻吩基底物同样与该体系兼容。此外，炔基呋喃碳酸酯也能顺利进行反应。与此同时，其它常见的亲核试剂，如吡咯、苯酚、二苄胺等也可以顺利与炔基噻吩碳酸酯反应，得到相应的目标产物。

Reaction conditions: a) 1 (0.2 mmol), 2 (1.2 equiv.), MeOH (0.1 M), N-ethylmorpholine (1.0 equiv.), CuPF₆(CH₃CN)₄ (10 mol%), L8 (12 mol%), 25 ℃, 24 h, under N₂.

图3. 炔基噻吩碳酸酯与亲核试剂底物拓展

为了进一步研究该方法的合成实用性，作者以克级规模成功合成了目标产物3，而产物的对映选择性没有任何降低（图4a）。底物3的乙炔基部分容易通过Sonogashira偶联转化为46，通过Cu催化的叠氮化物-炔烃环加成转化为47，也能通过催化氢化转化为乙基取代的产物48。为了得到结构不同的炔基产物，作者将底物3通过与环丁酮的亲核加成进一步转化为49，或通过炔基自偶联进一步转化为手性二炔化合物50。在所有这些转化过程中没有观察到对映体纯度的明显损失（图4b）。另一方面，底物rac-3还能通过Au催化的末端炔烃与吲哚部分的分子内芳构化反应，以95%的产率提供产物51。

Reaction conditions: a) iodobenzene (1.1 equiv.), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (5 mol%), Et₃N (3.0 equiv.), MeCN, 50 ℃; b) BnN₃ (1.5 equiv.), CuI (10 mol%), DIPEA (2.0 equiv.), THF, 45 ℃; c) Pd/C (1.0 equiv.), H₂, THF, rt; d) n-BuLi (1.5 equiv.), Cyclobutanone (2.0 equiv.), THF, -78 ℃; e) CuI (10 mol%), TMEDA (1.2 equiv.), THF, rt. f) rac-3 (0.1 mmol), Au(NTf₂)(PPh₃) (5 mol%), toluene, 40 ℃.

图4. 克量级反应与衍生化

为了研究反应的机理，作者进行了一系列的控制实验。在标准条件下加入自由基捕获试剂TEMPO，反应基本不受影响（图5a），这表明该转化不涉及自由基中间体。用苯基取代的1t进行的对照实验，以71%的产率成功合成了所需的产物（±）-46，但ee值为0%（图5b）。因此，作者假设炔基铜中间体可能是由铜盐和末端炔烃产生的，它们在控制对映选择性方面起着决定性作用。这一发现说明直接苄位取代的背景反应是非常容易进行的，进一步说明该类反应的对映选择性控制极具挑战性。用3-乙炔基噻吩酯的富电子芳基底物进行的对照实验表明，对映选择性控制能力明显降低，导致相应的产物52-53仅具有41%的ee值或22%的ee值（图5b）。这些结果表明，由富电子芳基稳定的碳正离子优先经历途径B（如S_N1机制）（图6）。这种S_N1途径可能降低了远程取代的对映选择性。

图5. 机理验证实验

基于上述对照实验，作者提出了一种可能的反应途径A（图6）。最初，底物1、铜催化剂和手性配体反应产生具有催化活性的炔基铜物种I。该络合物I经历离去基团离去，产生亚丙二烯基铜中间体II-1，以及II-2、II-3和II-4的互变异构中间体。随后，吲哚衍生物与配合物II-1进行反应，形成中间体III，中间体III进一步进行质子化，得到所需产物3，并为随后的催化循环再生CuL*催化剂。对于富含电子的芳基，优先形成碳正离子中间体II-2a，其可以通过对位所含甲氧基而稳定。

图6. 可能的反应机理

相关成果近期发表于Science China Chemistry期刊，上述研究工作主要由2022级博士生钱浩东完成，徐浩教授和朱翠菊副研究员为本文的通讯作者。详细内容见：Hao-Dong Qian, Xiang Li, Tingrui Yin, Wei-Feng Qian, Chunhui Zhao, Cuiju Zhu, Hao Xu. Remote copper-catalyzed enantioselective substitution of yne-thiophene carbonates. Sci. China Chem., 2024, doi: 10.1007/s11426-023-1922-5.

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【通讯作者简介】

徐浩，华中师范大学化学学院教授，华中师范大学“桂子学者”，博士生导师，独立课题组长（PI），湖北省“百人计划”获得者，入选国家级高层次人才青年项目。2009年获郑州大学学士学位；2014年6月获中国科学院上海有机化学研究所博士学位，师从唐勇研究员；2014年10月-2017年12月在德国马克斯•普朗克分子生理学研究所Herbert Waldmann教授课题组从事博士后研究；2018年3月加入华中师范大学化学学院，开始独立研究工作。曾获多种荣誉，如：2015年获德国洪堡博士后奖学金，2021年获英国皇家化学会Chem. Commun. Emerging Investigator，2021年全国高校黄大年式教学团队（成员之一），2023年荣获Thieme Chemistry Journals Award奖。目前担任Chinese Chemistry Letter期刊青年编委。研究兴趣涉及不对称催化反应方法学研究，绿色可持续有机电化学合成，天然产物与药物分子的高效合成。详见课题组主页http://www.xu-chemlab.com/

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