uniQure公布B型血友病基因疗法III期临床试验最新数据，疗效持久稳定，拟2022年申请上市
近日，uniQure（QURE.US）宣布，与 CSL Behring 公司合作的用于治疗中度至重度血友病 B 患者的基因疗法 AMT-061（etranacogene dezaparvovec）III期临床试验（HOPE-B ）获得积极数据，给药后18个月内，患者凝血因子 Ⅸ（Factor Ⅸ，FⅨ）活性水平较为稳定。该基因疗法有效且药效稳定持久，具体表现为在给药后18 个月时所有受试者的平均 FⅨ 活性为正常水平的 36.9%，给药 6 个月时，所有患者平均 FⅨ 活性为正常水平的 39%。公司计划于 2022 年上半年在美国和欧盟申请该疗法上市许可。
HOPE-B III期临床试验是一项多国、开放标签、单臂研究，旨在评估AMT-061的安全性和有效性，共入组了54例中度至重度成人血友病B患者（10 例中度、44 例重度），是迄今为止接受体内基因疗法的临床试验中血友病 B 患者人数最多的一项临床试验。他们的FIX活性水平不高于正常成人水平的2%，AMT-061以2E13 gc/kg的剂量单次静脉给药，其中53例患者完成了至少18个月的随访。
AMT-061是一种用于治疗中重度至重度血友病B患者的体内基因疗法，以腺相关病毒5（AAV5）为载体来装载FIX-Padua 表达盒。FIX-Padua 是一种天然存在的具有高度活性的 FIX 变体 (R338L)，其活性约为普通野生型FIX 的8 倍，意味着可以在更低的表达水平完成正常凝血功能，这样就降低了病毒载体的给药剂量，提高了病毒载体给药的安全性和药效。
除了上述uniQure 的AMT-061基因疗法获得的积极数据外，在许多正在进行的血友病 B的AAV 临床治疗试验也都显示出了积极疗效。例如：
伦敦大学学院 (UCL) 和圣裘德儿童研究医院进行的临床试验中使用了scAAV2/8-LP1-hFIXco 载体，是血友病B基因治疗的第一个长期成功案例。第一位患者于 2009 年接受治疗，是该试验对肝脏中 AAV 载体 FIX 蛋白表达的安全性和稳定性的最长随访。然而，一些患者的 FIX 水平早期下降，研究者分析与衣壳 T 细胞反应相关的短暂转氨酶升高有关，在用递减的泼尼松龙治疗后趋于稳定。最后报告的 6 名患者的高剂量组(2E12 vg/kg) 中的 FIX 水平平均为 6.1%，范围为 2.89% 至 7.2%。
Spark Therapeutics开展的血友病 B 临床试验，使用具有多个氨基酸突变的 AAV8 衣壳来包装FIX-Padua 表达盒。FIX-Padua 是一种天然存在的过度活跃的 FIX 变体 (R338L)，其活性约为天然FIX 的8 倍。10 名患者以 5E11 vg/kg 的剂量接受治疗，平均 FIX 活性为 33.7%，范围为 14% 至 81%。其中两名受试者，分别为7 岁和 9 岁，患有无症状的一过性转氨酶升高，通过类固醇治疗得到解决，只有 1 名受试者显示 FIX 活性中度下降。另外 8 名在随访期间具有稳定的 FIX 活性，并且没有 AAV 衣壳 T 细胞反应的迹象。目前，正在招募新患者进行III期试验。
血友病的一类单基因遗传病，是由于单个基因变异导致功能性蛋白质不表达或表达为非功能性蛋白质而引起的疾病，基因治疗则提供致病基因的功能性拷贝，从而有效地治疗该疾病。基因治疗最初的障碍是治疗基因低效递送至靶细胞，通过采用源自哺乳动物病毒的病毒载体可将其遗传物质递送到细胞和组织中这一自然特性，成功解决了治疗基因递送问题。这些载体通常包含最少的野生型病毒序列，并且它们的致病基因、复制基因和结构病毒基因被治疗基因盒替换。多年来，在血友病基因治疗中，使用腺相关病毒 (AAV) 载体进行的肝脏体内基因转移在临床前和临床研究中取得了极大的成功。血友病非常适合通过基因治疗进行纠正，因为低剂量的凝血因子水平就可以有效的完全恢复患者的凝血功能，此外，由于凝血因子蛋白被分泌到循环中，将凝血因子基因导入到部分肝细胞即可使过表达的凝血因子产生疗效。
表1. 在clinicaltrials.gov上注册的正在进行的血友病基因治疗临床试验
参考资料来源：
1. https://www.globenewswire.com/news-release
2. Sidonio RF Jr, Pipe SW, Callaghan MU, Valentino LA, Monahan PE, Croteau SE. Discussing investigational AAV gene therapy with hemophilia patients: A guide. Blood Rev. 2021 May;47:100759.
3. Mendell JR, Al-Zaidy SA, Rodino-Klapac LR, Goodspeed K, Gray SJ, Kay CN, Boye SL, Boye SE, George LA, Salabarria S, Corti M, Byrne BJ, Tremblay JP. Current Clinical Applications of In Vivo Gene Therapy with AAVs. Mol Ther. 2021 Feb 3;29(2):464-488. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.12.007. Epub 2020 Dec 10.
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