南京一项基因编辑研究，线粒体DNA碱基编辑获重要突破

前言

近年来基因治疗技术飞速发展，通过基因编辑技术让人类治愈遗传疾病成为可能，可是学界对于线粒体遗传病仍处于摸索阶段，直到刘如谦(David Liu)团队开发出碱基编辑器DdCBE，成为线粒体研究领域的巨大突破。

南京市妇幼保健院许争峰教授团队首次证明了在胚胎中进行DdCBE介导的线粒体DNA碱基编辑的可行性，为线粒体遗传病的研究和治疗奠定了坚实的基础。

线粒体遗传病

线粒体是细胞的“能量工厂”，线粒体内有一套独立于细胞核的遗传物质，被称为线粒体DNA（mtDNA）。人类的线粒体DNA拥有37个基因，编码13种蛋白，这些蛋白都参与细胞的能量代谢。线粒体DNA突变会带来母系遗传Leigh综合征、线粒体肌病、Leber遗传性视神经病、共济失调舞蹈病、骨骼肌溶解症等几十种遗传疾病。据统计5000个成人中就至少有1个患线粒体遗传病。

近年来，基因治疗技术飞速发展，尤其是以CRISPR为代表的基因编辑技术的进步，让人类治愈遗传疾病成为可能。但CRISPR基因编辑技术对于线粒体遗传病却束手无策，一方面是由于线粒体基因组太短，缺少足够的CRISPR可编辑位点，另一方面是CRISPR基因编辑必须依赖gRNA，而这种外源RNA难以高效导入线粒体内。

2020年7月，刘如谦团队开发了一种不依赖CRISPR的碱基编辑器——DdCBE，能够实现对线粒体基因组的精准编辑，这为研究线粒体遗传病和治疗线粒体遗传病带来了前所未有的工具。

但若要使用DdCBE碱基编辑工具治疗人类线粒体突变遗传病，还需要在体内模型中评估其效果和特异性，尤其是在人类胚胎中。

南京市妇幼保健院许争峰教授团队对此进行深入研究，近期在Cell Discovery期刊发表论文，题为：DdCBE-mediated mitochondrial base editing in human 3PN embryos 。通讯作者：南京市妇幼保健院许争峰、沈彬、凌秀凤；第一作者：陈晓旭，梁栋，郭佳银，张军强，孙海峰。

该研究首次证明了在人类三原核（3PN）胚胎中进行DdCBE介导的线粒体DNA碱基编辑的可行性（该论文投稿时间更早），表明在人类早期胚胎阶段对线粒体DNA致病突变进行校正的可能性。

同时，该研究验证了DdCBE可以修复线粒体DNA中一系列致病性碱基突变，从而达到治疗的目的。但同时检测到了在三原核（3PN）胚胎的线粒体DNA中存在脱靶问题，虽然这些脱靶可能不足以产生表型，但这也说明DdCBE线粒体碱基编辑工具还需要进一步优化以满足临床要求。

Cell Discovery期刊同期发布另一篇相关论文：Human cleaving embryos enable efficient mitochondrial base-editing with DdCBE 。该论文表明，DdCBE是一种有效的碱基编辑器，可在人类胚胎线粒体DNA中诱导点突变，并且在8细胞胚胎中的效率要高得多。8细胞注射方法可以帮助生成线粒体疾病模型以及衍生的胚胎干细胞，用于对线粒体DNA中与疾病相关的基因突变进行功能研究。

来源：南京市妇幼保健院

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