研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利

最近公开的化合物专利中涉及的靶点包括3CLpro（英矽智能），A2a/A2b（上海海雁），AKT（恒瑞），JAK（海思科），EGFR（塔吉瑞/南京药石/齐鲁），cccDNA（明德），TGFβR1（杭州阿诺），CSF1R（和记黄埔），DNA-PK（明德/百裕/轩竹），GLP-1R（恒瑞）

这次文章的C位要留给英矽智能 （Insilico Medicine）

2021 年 11 月 5 日，辉瑞披露了新冠口服抗病毒药物 PAXLOVID (PF-07321332+Ritonavir) 的 II/III 期临床试验中期数据，结果显示，患者的住院或死亡风险降低了 89%。PAXLOVID和瑞德西韦相比，更像是“人民的希望”。作用机制上有些差别，Remdesivir与Molnupiravir靶点都是RdRp，但机理不尽相同；PF-07321332的靶点则是蛋白酶Mpro(或称3CLpro)。【50% vs 89%，两款新冠口服药公布数据，卷起来了？】

英矽智能 （Insilico Medicine）最近公开了一篇作用于新冠病毒 3CL 蛋白酶的抑制剂专利（专利化合物数：172）。结构上看，英矽智能的分子和同靶点的PF-07321332差异较大。

如下图所示，PF-07321332是根据3CL蛋白酶的天然肽底物结构优化而来，并且分子结构中的氰基作为“共价弹头”与蛋白的Cys145共价结合。【从感冒药到HCV药物，辉瑞新冠药物设计隐含的细节】

（图片来源：GoDesign公众号）

英矽智能专利中披露了化合物INSCoV-601I（1）和3CL蛋白酶共晶的结合模式图；PF-07321332和3CL蛋白酶的结合模式图则发表在最新的science上【新冠小分子 -- 既生瑜, 又生亮】。

对比两者，我们可以发现：

①英矽智能分子中的氯乙酰基（下图橙色）和Cys145形成共价键，和PF-07321332中的氰基作用一致。

②英矽智能分子中的甲酰二氟环己胺（下图浅绿色）和PF-07321332中的环戊酰胺同样结合在P1位点，并且和Asn142形成氢键作用。

③英矽智能分子中的苯环（下图蓝色）则占据P2位点，并且和His41形成π-π堆叠；这个作用是PF-07321332所没有的。

④从图上看，英矽智能分子中的异噻唑环好像没有占据P1口袋。

英矽智能的专利中提供详尽的药理和成药性数据；综合来看，INSCoV-614(1B)是最优的分子。INSCoV-614(1B)在新冠3CL蛋白酶的酶学测试中，IC50达到90nM；并且具有良好的体外肝微粒体稳定性和血浆稳定性，但是对CYP3A4/2D6有较强的抑制。

INSCoV-614(1B)的PK性质方面，专利里的图太模糊，只能看个大概。生物利用度只有12%，口服的血浆暴露量不足以支持长时间维持在IC90以上。特别的是，肺部的血药浓度是血浆的1.5~4.7倍，更有利于新冠肺炎的治疗。

总体上来说，英矽智能依靠他们的AI技术发现了全新结构的3CL蛋白酶抑制剂，具有较好的成药性，可能需要进一步的结构优化。这才是AI制药公司该有的全新化合物结构，而不是一眼看穿的MeToo分子。

Etrumadenant（AB928）是由Arcus Biosciences研发的双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂。目前正在进行多项临床试验，联用PD-1单抗/TIGIT单抗/CD73抑制剂/化疗等，用于治疗前列腺癌、结直肠癌、非小细胞肺、胰腺癌等多种适应症。

（图片来源：Arcus Biosciences Corporate Presentation）

上海海雁最近公开了A2a/A2b腺苷受体拮抗剂专利（专利化合物数：99），他们和AB928的结构区别就是嘧啶环上的氮原子挪了个位置。

罗氏公司开发的Ipatasertib（GDC-0068）是一款靶向Pi3K/AKT信号通路的口服特异性抑制剂，能够与AKT的三种亚型相结合。Ipatasertib已经开展了四个注册性三期临床试验，包括：乳腺癌（IPATunity130/150/170）和前列腺癌（IPATential150）；目前IPATunity130/170临床试验已失败，IPATunity150仍在进行；IPATential150试验部分成功。阿斯利康开发的AKT抑制剂capivasertib（AZD5363）开展了三个三期临床试验。包括：乳腺癌（CAPItello-290/291）和前列腺癌（CAPItello-281），其临床结果将于明年公布【Akt抑制剂：罗氏ipatasertib屡遭失败，竞争对手阿斯利康开始担忧了】。

江苏恒瑞最近公开的专利显示，他们metoo GDC-0068的关键策略在于把中间的哌嗪环替换成桥环（专利化合物数：9）。恒瑞之前公开的AKT抑制剂专利，其化合物数也不多，只有12个分子【研发前沿|又见南京明德新药，又见环化策略】。

海思科最近公开的JAK抑制剂专利（专利化合物数：16），其结构参照的是Theravance Biopharma在2018年公开的专利结构（下图）。结构差异非常小，原因在于Theravance的专利只保护了这一个具体分子。

Theravance Biopharma的Pipeline很有意思，包含了多款JAK抑制剂：肠道靶向的Izencitinib(TD-1473)，不可逆的JAK3抑制剂 TD-5202，治疗哮喘的吸入型JAK抑制剂以及皮肤外用的JAK抑制剂。推测Theravance Biopharma在2018年公开的专利即为皮肤外用的JAK抑制剂。【速递 | 2.5亿美元开发可局部使用的JAK抑制剂，辉瑞达成合作】

CHMFL-EGFR-202是中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组和刘静课题组合作研发的克服EGFR-T790M耐药突变的小分子激酶抑制剂（doi：10.1021/acs.jmedchem.6b01907）。CHMFL-EGFR-202是根据BTK激酶抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）优化而来的。

深圳塔吉瑞最新公开的EGFR抑制剂专利（专利化合物数：15）就是针对CHMFL-EGFR-202结构进行改造的。他们的改造思路呢，就是按照BTK抑制剂的改造思路，把结合铰链区的五并六元环进行各种骨架跃迁和开环尝试。只是不知道他们为啥要选择这个分子进行metoo。

2021年9月15日，武田制药宣布，美国FDA已批准mobocertinib（TAK788）用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。mobocertinib是首款也是目前唯一一款获批专门用于EGFR20号外显子插入突变阳性患者的药物。

mobocertinib(TAK788)的结构和EGFR T790M抑制剂Osimertinib (AZD9291)相比只多了个甲酸异丙酯片段；南京药石最近公开了两篇metoo mobocertinib的专利（专利化合物数：37/48）。细胞活性测试表明，药石的化合物劣于TAK788，选择性优于TAK788。

布加替尼（Brigatinib）是最早发现的对EGFR Del19/T790M/C797S突变有效的分子，正大天晴依据Brigatinib结构改造得到了四代EGFR抑制剂TQB3804，目前正处于一期临床试验阶段。先声和贝达最近公开的专利，之前的文章都有讨论过。【研发前沿|先声、恒瑞、璎黎、明德新药公开最新专利】【研发前沿 | 发现一点新的变化】

今年9月，JMC上线了一篇AstraZeneca研究人员研发EGFR C797S抑制剂的文章（J. Med. Chem. 2021, 64, 18, 13704–13718）。这篇文章中证实了甲基吡唑的重要性：与无取代基相比，甲基吡唑在EGFR三突变（Ex19del/T790M/C797S）的酶活测试中，活性提高了20倍；在H1975细胞(L858R/T790M/C797S)的磷酸化试验中，活性提高了40倍。

齐鲁制药最近公开了两篇 EGFR C797S抑制剂专利（专利化合物数：249/139）。第一篇（0417）主要的变化在于用螺环替代TQB3804中的哌嗪哌啶部分，第二篇（8918）比较有意思，他们把吡唑和苯胺部分连接成三环。不过从体内药效结果来看，比第一篇要差一些。

南京明德最近公开一篇用于治疗乙肝的cccDNA抑制剂的专利（专利化合物数：10），参考的是罗氏在2019年公开的专利，专利突破点在分子左侧的并环。有意思的是明德新药在羧酸的α位引入甲基，大大提高了化合物的代谢性质。

Galunisertib (LY2157299)是礼来公司开发的TGFβR1（ALK5）抑制剂，开展了多项临床试验，但是在2017年被移出研发管线。LY3200882是礼来开发的下一代TGFβR1抑制剂，不过命运都是相同的，在礼来公司2019年四季报中显示，该分子已被踢出研发管线。医药魔方Info发表的文章表明，国内已有5家同靶点药物申报临床【奥赛康申报ALK 5抑制剂，国内第5家】。

杭州阿诺生物最新公开的专利（专利化合物数：21）metoo的是Galunisertib (LY2157299)。不过Galunisertib的化合物专利（CN1714090）在2019年11月因为“未缴年费专利权终止”。

2017年被踢出研发管线，2019年化合物专利无效，所以。。。我们还是看下一篇专利吧。

Vimseltinib (DCC-3014) 是Deciphera Pharmaceuticals研发的CSF1R抑制剂，对相关的FLT3，KIT，PDGFRα，PDGFRß和VEGFR2等激酶具有高度的选择性。Vimseltinib (DCC-3014)正在开展治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的三期临床。另一个CSF1R抑制剂Turalio （pexidartinib）已经于2019年8月被FDA批准用于腱鞘巨细胞瘤的治疗。

（图片来源：Deciphera Pharmaceuticals Corporate Presentation）

CSF1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素，除此之外，CSF1R介导的信号通路在单核吞噬细胞（尤其是巨噬细胞）的分化和生存方面也具有重要作用。在肿瘤微环境中的巨噬细胞能够通过抑制免疫反应，促进血管生成等途径促进肿瘤的生长。

和记黄埔医药最近公开了一篇CSF1R抑制剂专利（专利化合物数：135），参考的是Deciphera在2014年公开的专利（包含DCC-3014结构）。DCC-3014的确切结构首次公开是在2020年7月Deciphera公开的用途专利中。

所以，和黄研发时能参考的只有专利，而不知道阳性分子的确切结构。在2014年专利中（CN105120864），Deciphera获得授权的专利通式保护范围很窄，所以和黄的研发人员可以在DCC-3014结构骨架上进行微调。

AZD7648是由阿斯利康的研究人员开发的DNA依赖蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂，目前正在进行单用或者与聚乙二醇脂质体阿霉素联用治疗晚期肿瘤的I/IIa期临床试验（NCT03907969）。

最近公开了四篇DNA-PK抑制剂的专利，申请人分别为南京明德生物、成都百裕制药和山东轩竹医药，专利化合物数分别为：25/23/111/14。明德的第一篇专利（7159）成了个大环，真的是什么都可以大环化一下；明德的第二篇专利（4111）则在之前专利引入肼结构基础上（WO2021104277），改造了三氮唑并吡啶环（原研化合物专利这个位置只保护了三氮唑并吡啶环）；百裕同样在这个位置把双环改造成苯甲酰胺片段；轩竹则是在咪唑酮部分并了个环。

简单查了下，明德/百裕/轩竹都已经公开了多篇DNA-PK抑制剂专利，真的是要在任何靶点上都要卷起来。

Danuglipron（PF-06882961）是Pfizer研发的小分子GLP-1R完全激动剂。该化合物已经完成了多项临床II期试验，在28天的MAD试验（NCT03538743）中，该化合物已经显示了明确的降糖降体重效果，未来可期【小分子GLP-1R激动剂最新研发进展】。PF-06882961在临床上需要每天两次口服给药，因此Pfizer很快也推出了迭代产品——PF-07081532，并已经完成了临床I期试验（NCT04305587）。

PF-06882961的结构来自于专利WO2018109607，PF-07081532的结构可能来自于专利WO2019239319。恒瑞最近公开了一篇GLP-1R激动剂专利（专利化合物数：7），和上述两篇专利中化合物结构的区别在于多了个双键，不过撞车了：齐鲁锐格医药在2019年公开的专利也是同样的思路，也有和恒瑞一模一样的分子，比如恒瑞的化合物1和齐鲁的RGT1383。

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