《自然》：肠道感染或许是帕金森病的诱因 | 热心肠日报

今天是第1165期日报。

Nature：肠道感染是帕金森的潜在诱因？

Nature[IF:43.07]

① 革兰氏阴性菌的脂多糖可触发宿主细胞的线粒体抗原呈递（MitAP）；② 感染肠道致病菌，可在Pink1敲除小鼠（而非野生型小鼠）中引发MitAP，诱导线粒体抗原特异性的自身免疫CD8+ T细胞，后者可在体外杀死神经细胞；③ 小鼠中，这些T细胞可进入大脑攻击多巴胺能神经元，使纹状体中多巴胺能轴突膨体的密度急剧下降，导致小鼠发生类似帕金森病的运动障碍，可用左旋多巴改善；④ 遗传易感个体中，肠道感染可通过引起自身免疫反应，促进帕金森发病。

Intestinal infection triggers Parkinson’s disease-like symptoms in Pink1−/− mice
07-17, doi: 10.1038/s41586-019-1405-y

【主编评语】帕金森病患者中，早期发病与PINK1激酶和PRKN泛素连接酶基因突变有关，但敲除这两个基因的小鼠却很健康，说明还有其它诱因存在。《Nature》发表的一项最新研究显示，Pink1敲除小鼠感染肠道致病菌后，可触发自身细胞的线粒体抗原呈递，从而诱导攻击大脑多巴胺能神经元的自身免疫T细胞，引起帕金森病样的运动障碍。这些结果提示，肠道感染或许是遗传易感个体发生帕金森病的重要诱因，可能是α-突触核蛋白以外的另一种帕金森病肠脑轴发病机制，为防治帕金森提供了一个新视角。（@李丹宜）

Cell子刊：短链脂肪酸增强活化CD8+ T细胞的记忆潜能

Immunity[IF:21.522]

① 将抗原活化后的CD8+ T细胞过继转移至无菌小鼠体内，无法分化为长寿命的记忆性CD8+ T细胞，且其氧化磷酸化途径中的关键基因表达降低；② 菌群产生的短链脂肪酸——丁酸盐可通过作用于GPR41及GPR43，促进活化CD8+ T细胞的代谢，增强其记忆潜能，缺失GPR41及GPR43的记忆性CD8+ T细胞的recall应答受损；③ 机制上，丁酸盐抑制了活化CD8+ T细胞通过糖酵解进入三羧酸循环，并促进活化CD8+ T细胞对脂肪酸的摄取及氧化。

Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote the Memory Potential of Antigen-Activated CD8+ T Cells
07-01, doi: 10.1016/j.immuni.2019.06.002

【主编评语】来自《Immunity》上发表的一项最新研究，发现在无菌小鼠中，抗原活化后的CD8+ T细胞无法分化成为记忆性T细胞，而菌群产生的短链脂肪酸通过调节活化CD8+ T细胞的代谢，增强其记忆潜能。（@沈志勋）

Nature子刊：TREM1增强巨噬细胞对脑及肠道免疫原的应答，恶化中风

Nature Immunology[IF:23.53]

① 小鼠诱导中风发生后数小时内，迁移至缺血大脑的外周CD11b+ CD45+ 髓系细胞中的TREM1表达显著升高，脾脏及肠道内的TREM1表达也显著增加；② 在肠道固有层中，肠道通透性增加导致的细菌易位诱导促炎症性Ly6C+ MHCII+ 巨噬细胞中的TREM1表达，以增强巨噬细胞对肠道PAMP的免疫应答；③ 外周CD11b+ CD45+ 髓系细胞浸润至缺血大脑后，TREM1增强了其对DAMP的免疫应答；④ 抑制TREM1可通过抗氧化及抗炎症机制改善中风结局。

Peripheral TREM1 responses to brain and intestinal immunogens amplify stroke severity
07-01, doi: 10.1038/s41590-019-0421-2

【主编评语】《Nature Immunology》上发表的一项最新研究，在中风小鼠模型中发现，中风后外周髓系细胞中的TREM1表达升高，而TREM1通过2种途径进一步恶化中风症状：促进肠道巨噬细胞对肠道PAMP（病原相关分子模式）的应答、促进浸润至大脑的巨噬细胞对大脑DAMP（损伤相关分子模式）的应答。靶向TREM1相关的先天性免疫通路或可用于降低中风患者的脑损伤。（@沈志勋）

Cell子刊：骨髓移植后，异体T细胞如何导致肠道损伤

Immunity[IF:21.522]

① 在骨髓移植诱导免疫介导的胃肠道损伤模型中，利用3D成像分析T细胞的分布；② 移植后的供体T细胞偏好于入侵肠道干细胞（ISC）所在的区域——隐窝底部；③ 隐窝附近血管中表达的粘附分子MAdCAM-1及β7整合素将T细胞导向至ISC区域，CD4+ T细胞首先进入隐窝底部，随后CD8+ T细胞与CD4+ T细胞共同进入；④ T细胞可通过ISC表达的MHC I及MHC II与ISC互作，导致ISC减少，并引起免疫介导的胃肠道损伤。

T Cell Recruitment to the Intestinal Stem Cell Compartment Drives Immune-Mediated Intestinal Damage after Allogeneic Transplantation
07-02, doi: 10.1016/j.immuni.2019.06.003

【主编评语】《Immunity》上发表的一项最新研究，发现在骨髓移植后，T细胞更倾向于进入肠道干细胞所在的隐窝底部区域，与肠道干细胞互作以介导移植后的肠道损伤。（@沈志勋）

Cell子刊：肠道天然淋巴细胞的转录调控网络

Immunity[IF:21.522]

① 结合RNA-seq及ATAC-seq技术，分析天然淋巴细胞（ILC）的基因调控网络；② ILC的表型及功能可塑性受到转录因子的调控，鉴定出每一个ILC亚群（ILC1、ILC2与ILC3）的转录激活因子及抑制因子；③ 不同的ILC亚群具有相同的核心调控网络，也有各自的独特调控网络，ILC的关键通路受到多个转录因子的共同调控；④ c-MAF与BCL6调控肠道ILC1向ILC3转化的平衡；⑤ 在ILC中，BCL6抑制ILC3基因并促进NK基因的表达。

Characterization of Transcriptional Regulatory Networks that Promote and Restrict Identities and Functions of Intestinal Innate Lymphoid Cells
07-02, doi: 10.1016/j.immuni.2019.06.001

【主编评语】《Immunity》上发表的一项最新研究，通过RNA-seq及ATAC-seq技术，分析了肠道天然淋巴细胞（ILC）的基因表达谱，重点关注了转录因子对ILC表型及功能的调控网络。（@沈志勋）

Cell子刊：天然淋巴细胞介导小鼠的食源性肥胖

Cell Reports[IF:7.815]

① 缺失淋巴细胞（T、B及NKT细胞）的小鼠喂食高脂饮食后发生肥胖；② 缺失淋巴细胞与天然淋巴细胞（ILC）的小鼠喂食高脂饮食后未发生肥胖，提示ILC与诱导肥胖的发生相关；③ 缺失ILC2或ILC3的小鼠对高脂饮食诱导的肥胖有抗性，提示ILC2与ILC3（而非ILC1、NK细胞或exILC3）与诱导肥胖的发生相关；④ 进一步研究表明，小肠ILC2（SI-ILC2，而非白色脂肪组织中的ILC2）与诱导肥胖的发生相关；⑤ IL-2在SI-ILC2及ILC3的维持与功能中起到关键作用。

Innate Lymphoid Cells in the Induction of Obesity
07-02, doi: 10.1016/j.celrep.2019.06.016

【主编评语】《Cell Reports》上发表的一项最新研究，发现缺失天然淋巴细胞（ILC）的小鼠在喂食高脂饮食后，并未表现出肥胖表型。进一步研究发现，小肠ILC2及ILC3介导了食源性肥胖，其中IL-2起到了重要作用。（@沈志勋）

Science子刊：缺失IL-10Rα的肠道巨噬细胞通过IL-23/IL-22轴引发肠道炎症

Science Immunology[IF:10.551]

① 巨噬细胞特异性敲除IL-10Rα构建IBD小鼠模型，小鼠发展出严重的自发型结肠炎，且与携带IL-10R突变的儿童有相似症状；② IL-10Rα敲除的肠道巨噬细胞以菌群依赖性方式产生IL-23，以促进Th17细胞及3型天然淋巴细胞（ILC3）产生IL-22；③ 肠道上皮细胞感知IL-22后产生抗菌肽及趋化因子，以招募中性粒细胞，引起促炎症性应答；④ 巨噬细胞特异性双敲除IL-10Rα及IL-23可抑制小鼠结肠炎，提示IL-23是小鼠自发结肠炎的驱动因素。

IL-23–producing IL-10Rα–deficient gut macrophages elicit an IL-22–driven proinflammatory epithelial cell response
06-14, doi: 10.1126/sciimmunol.aau6571

【主编评语】《Science Immunology》上发表的一项最新研究，通过在巨噬细胞中特异性敲除IL-10受体（IL-10Rα），可使小鼠自发地发展出严重结肠炎。机制上，缺失IL-10Rα的肠道巨噬细胞以菌群依赖性方式分泌IL-23以促进Th17细胞产生IL-22，以诱导肠道上皮细胞产生趋化因子招募中性粒细胞，最终引发肠道炎症。（@沈志勋）

依那西普治疗自身免疫疾病或增加IBD风险

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.731]

① 纳入17018名接受抗TNF-α疗法（主要是英夫利昔单抗、依那西普及阿达木单抗）治疗的自身免疫病（非IBD）患者，以及63308名未接受抗TNF-α治疗的患者；② 使用依那西普治疗的患者，诊断出克罗恩病或溃疡性结肠炎的风险显著升高（校正风险比分别为2.0及2.0）；③ 使用英夫利昔单抗治疗的患者发展出IBD的校正风险比分别为1.3及1.0，使用阿达木单抗治疗的患者发展出IBD的校正风险比分别为1.2及0.6。

Increased risk of developing Crohn's disease or ulcerative colitis in 17 018 patients while under treatment with anti-TNFα agents, particularly etanercept, for autoimmune diseases other than inflammatory bowel disease
07-02, doi: 10.1111/apt.15370

【主编评语】《Alimentary Pharmacology and Therapeutics》上发表的一项队列研究，发现相比于未接受抗TNF-α疗法治疗的非IBD自身免疫疾病患者，接受依那西普治疗的患者发展出IBD的风险显著升高。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：李丹宜，沈志勋，余莉

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