《自然》：肠道衰老，干细胞的“邻居”要负责 | 热心肠日报

今天是第1158期日报。

Nature：肠上皮衰老，干细胞的“邻居”责任不小

Nature[IF:43.07]

① 人和小鼠的肠上皮再生潜力随着衰老而减弱，与肠道干细胞（ISC）和干细胞巢中潘氏细胞的功能衰退有关；② 衰老的潘氏细胞中，mTORC1通路活性升高抑制了PPAR-α，导致Notum（Wnt抑制剂）的高表达；③ Notum的大量生成削弱了维持ISC干性的Wnt信号，造成ISC功能衰退；④ 雷帕霉素处理、敲除Notum基因、补充Wnt，均可恢复衰老肠道类器官的功能；⑤ 在小鼠中，用药物抑制Notum可增强衰老ISC的再生能力，促进小鼠从化疗诱导的损伤中恢复。

Notum produced by Paneth cells attenuates regeneration of aged intestinal epithelium
07-10, doi: 10.1038/s41586-019-1383-0

【主编评语】随着年龄增长，肠道干细胞（ISC）功能发生减退，损害肠上皮的再生和修复能力。潘氏细胞是肠道干细胞巢中与ISC相邻的细胞，可生成抗微生物肽和多种信号因子，调控ISC干性和功能。《Nature》上发表的一项最新研究，揭示了衰老过程中潘氏细胞的功能变化对ISC衰老的促进作用，鉴定出其中的关键通路mTORC1--PPAR-α--Notum--Wnt，并表明抑制Notum的干预策略，或能使衰老的ISC重焕活力从而改善相关肠道问题。（@李丹宜）

Science：一种干细胞样细胞，促进放疗后的肠道修复

Science[IF:41.037]

① 构建小鼠模型，研究分子伴侣URI在高剂量辐射（IR）诱导的胃肠综合征中的作用；② 肠隐窝中，URI在慢分裂的干细胞样LR细胞中高表达，这些细胞构成兼性干细胞池，可抵抗IR，对IR后的肠上皮再生至关重要；③ 减少URI表达使LR细胞活跃增殖，活化β-catenin-c-MYC通路、增加DNA损伤，从而对IR变得敏感；④ 敲除URI会导致LR细胞死亡和肠道结构的破坏，导致胃肠综合征；⑤ 肠上皮过表达URI，可保护小鼠LR细胞从而促进IR后的肠道再生。

URI is required to maintain intestinal architecture during ionizing radiation
05-31, doi: 10.1126/science.aaq1165

【主编评语】高剂量辐射（IR），比如癌症的高强度放疗，可引起DNA损伤和细胞死亡，导致破坏肠道结构的胃肠综合征（GIS）。《Science》近期发表的一项研究，在肠隐窝中鉴定出一种表达分子伴侣URI的干细胞样“休眠”细胞，可抵抗IR及其引起的GIS，并发现高水平的URI可抑制β-catenin-c-MYC通路的活化，从而使这些细胞能抵抗IR，因而研究者认为，抑制c-MYC或许是防治放疗相关胃肠综合征的潜在策略。（@李丹宜）

Lancet子刊：阴道菌群中缺少保护性细菌，与卵巢癌风险相关

The Lancet Oncology[IF:35.386]

① 欧洲一项病例对照研究，纳入卵巢癌女性、BRCA1基因突变携带者（增加卵巢癌风险）和对照女性共580名，分析其宫颈阴道菌群；② 乳杆菌菌种占比＜50%的定义为O型菌群（“失调”），≥50%的定义为L型菌群（“正常”）；③ O型菌群在≥50岁的女性中更常见，而在<50岁的女性中，卵巢癌和BRCA1突变均与O型菌群相关，越年轻的女性这种关联性越强；④ 在直系家庭成员患癌的情况下，BRCA1突变者为O型菌群的可能性进一步升高。

Association between the cervicovaginal microbiome, BRCA1 mutation status, and risk of ovarian cancer: a case-control study
07-09, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30340-7

【主编评语】《Lancet Oncology》发表的一项最新研究首次揭示出宫颈阴道菌群与卵巢癌存在关联。该研究分析了欧洲580名女性的样本，发现在卵巢癌患者以及携带增加卵巢癌风险的BRCA1基因突变的个体中，阴道菌群内有保护性作用的乳杆菌占比减少。阴道菌群“失调”是否与卵巢癌存在因果关联仍需验证，但这些发现提示阴道菌群中缺少乳杆菌或许是卵巢癌的风险因素之一，若能验证，未来对卵巢癌高风险个体进行阴道菌群移植，或许能起预防作用。（@李丹宜）

Nature Reviews：IBD中的菌群因素（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:34.648]

① IBD患者的肠道菌群多样性降低，肠道硝化应激及氧化应激的增强导致兼性厌氧菌增加；② 多项研究鉴定出许多与IBD相关的肠道细菌物种，但不同研究的结果并不一致；③ 放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门及变形菌门中的一些特定菌种在不止一项研究中被发现与IBD相关；④ 菌群可能通过其代谢产物在IBD中起到免疫调节作用，包括短链脂肪酸、吲哚衍生物、次级胆汁酸、琥珀酸盐、鞘脂类等；⑤ 一些研究发现肠道真菌及病毒也在IBD的发生发展中起到重要作用。

Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease
06-27, doi: 10.1038/s41579-019-0213-6

【主编评语】Nature Reviews Microbiology上发表的一篇综述文章，详细介绍了菌群（包括细菌、真菌、病毒）在IBD的发生发展中起到的调节作用及调节机制，并讨论了靶向菌群以治疗IBD的潜在可能。（@沈志勋）

Nature子刊：靶向免疫细胞的活化与迁移以治疗IBD（综述）

Nature Immunology[IF:23.53]

① 免疫细胞活化促进IBD并发症（癌症、肠狭窄、溃疡形成、瘘管及上皮间充质转化等）发生；② 活化后的免疫细胞通过局部淋巴管离开肠道，又通过特定归巢机制重新进入肠道，靶向整合素以抑制免疫细胞归巢是治疗IBD的策略之一；③ 效应记忆T细胞归巢至肠道后，可分化为效应T细胞及组织驻留性T细胞，在IBD中与其它局部免疫细胞（巨噬细胞、树突细胞、天然淋巴细胞等）共同引发炎症；④ 粘膜免疫细胞产生的细胞因子与上皮细胞互作，影响IBD的发病。

Targeting immune cell circuits and trafficking in inflammatory bowel disease
06-24, doi: 10.1038/s41590-019-0415-0

【主编评语】Nature Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了免疫细胞的归巢、活化及其产生的细胞因子在IBD发生发展中的重要作用，并讨论了靶向免疫细胞以治疗IBD的现有及潜在策略。（@沈志勋）

IBD BioResource：一个包含2.5万名IBD患者的研究平台

Gut[IF:17.943]

① 建立一个纳入英国90家医院、25000名IBD患者的开放获取平台——BioResource，该平台于2016年1月正式发起设立；② 平台中包含所有患者的详细临床数据，包括：蒙特利尔分级、治疗应答史、手术史及并发症；③ 同时，平台中储存了患者的血清、血浆及DNA样本，以及全基因组数据分析；④ 平台中所有患者的数据可用于研究，来自英国国内及海外的研究者均可使用，并可自行联系患者进行重新采样及进一步的分析。

IBD BioResource: an open-access platform of 25 000 patients to accelerate research in Crohn’s and Colitis
07-03, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318835

【主编评语】Gut上发表的一篇文章，介绍了一个用于IBD研究的开放获取平台——IBD BioResource，该平台共包含2.5万名英国IBD患者的详细数据，可用于基础、临床及药学研究。（@沈志勋）

Nature子刊：IBD患者的系统性及局部免疫特征

Nature Communications[IF:11.878]

① 纳入56名IBD患者（26名溃疡性结肠炎（UC）、30名克罗恩病（CD））及12名健康人，利用质谱流式细胞技术分析血液或活检组织中的白细胞亚群、功能及肠道归巢分子表达；② 血液与活检组织中的白细胞特征存在差异，同时也有一定的相关性；③ 血液白细胞的特征可反映患者的临床分层，利用血液白细胞的肠道归巢分子表达可区分CD与UC；④ 鉴定出CD患者与UC患者的16个组织白细胞特征存在显著差异，CD患者的炎症与非炎症组织中白细胞的活化水平不同。

Mass cytometry reveals systemic and local immune signatures that distinguish inflammatory bowel diseases
06-19, doi: 10.1038/s41467-019-10387-7

【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，利用质谱流式细胞技术，在溃疡性结肠炎患者、克罗恩病患者及健康人之间对比鉴定了血液及活检组织样本中白细胞的特征差异，发现通过检测血液中的免疫细胞特征可区分不同的IBD临床亚型。（@沈志勋）

载脂蛋白A-I模拟肽或可用于治疗IBD

Journal of Clinical Investigation[IF:12.282]

① 髓系细胞特异性敲除环氧酶2（Cox2 MKO）小鼠敲除喂食含有胆盐的高脂饮食（CCHF）可发展出类似克罗恩病的肠道炎症；② Cox2 MKO增加LPS活化的巨噬细胞产生的促炎因子，并减少肠道组织中具有炎症缓解作用的脂氧素A4（LXA4）；③ LXA4类似物可抑制喂食CCHF的Cox2 MKO小鼠的疾病；④ 在不同的IBD小鼠模型中，载脂蛋白A-I模拟肽4F可降低组织及血浆中的促炎因子水平，以缓解肠道炎症，载脂蛋白A-I模拟肽Tg6F也有类似效果。

Apolipoprotein A-I mimetics mitigate intestinal inflammation in COX2-dependent inflammatory bowel disease model
06-11, doi: 10.1172/JCI123700

【主编评语】Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，发现在环氧酶2敲除的IBD小鼠模型中，载脂蛋白A-I模拟肽可起到抑制肠道炎症以缓解疾病的作用，提示其或可作为IBD的潜在治疗策略。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：李丹宜，沈志勋

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