危险的口腔致病菌：中山大学揭示其促肠癌机制 | 热心肠日报

今天是第1827期日报。

中山大学附属口腔医院：牙龈卟啉单胞菌如何促进结直肠癌

Cancer Research[IF:9.727]

① 与结直肠腺瘤或健康对照相比，结直肠癌患者的粪便及肿瘤组织中的牙龈卟啉单胞菌显著富集；② 在2个结直肠癌患者队列（分别含155人及237人）中，肿瘤组织的牙龈卟啉单胞菌感染与更差的预后（更短的总生存期及更低的5年无病生存率）相关；③ 在多种结直肠癌小鼠模型中，牙龈卟啉单胞菌可促进肿瘤生长；④ 牙龈卟啉单胞菌可增加小鼠原位肿瘤中的髓系细胞浸润，并诱导促炎微环境；⑤ 牙龈卟啉单胞菌通过激活造血细胞的NLRP3炎性小体促进结直肠癌。

Porphyromonas gingivalis Promotes Colorectal Carcinoma by Activating the Hematopoietic NLRP3 Inflammasome
05-18, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-382

【主编评语】中山大学附属口腔医院的Zhi Wang团队与程斌团队在Cancer Research上发表的一项最新研究，发现牙龈卟啉单胞菌（口腔致病菌）可通过激活造血细胞中的NLRP3炎性小体，增加髓系细胞的肿瘤浸润并诱导促炎肿瘤微环境，从而促进结直肠癌小鼠模型的肿瘤生长。在结直肠癌患者中，肿瘤组织中的牙龈卟啉单胞菌富集，且牙龈卟啉单胞菌感染与更差的预后相关。（@szx）

肺癌患者恶病质或与肠道菌群相关

ISME Journal[IF:9.18]

① 在31名肺癌患者中，非恶病质与恶病质组（n=12）患者在肠道菌群组成、宏基因组功能通路和相关血浆代谢物方面存在显著差异；② 恶病质患者血浆中支链氨基酸、甲基组胺和维生素存在显著消耗，这也反映在相关肠道菌群功能通路的损耗，此外恶病质患者肠道菌群的脂多糖生物合成能力显著升高；③ 非恶病质患者中支链氨基酸和3-氧代草酸的富集分别与肠道普氏杆菌和加氏乳杆菌正相关；④ 高性能机器学习模型进一步观察到肠道菌群参与恶病质。

Distinct composition and metabolic functions of human gut microbiota are associated with cachexia in lung cancer patients
05-17, doi: 10.1038/s41396-021-00998-8

【主编评语】恶病质与癌症患者的存活率下降有关，其患病率高达80%。恶病质的病因目前尚不清楚，治疗方案也很有限。最新发表在ISME Journal的研究发现，在临床环境中，恶病质宿主代谢和特定肠道微生物种类及功能之间存在联系。该研究提示肠道微生物群可能对恶病质具有治疗相关应用。（@Lexi）

质子泵抑制剂或增加胃癌风险

Gut[IF:19.819]

① 纳入来自2个队列的11,741例质子泵抑制剂（PPI）使用者和非PPI使用者；② 在中位随访的4.3年期间，PPI使用与胃癌发病率升高显著相关，PPI使用者的胃癌发病率为非PPI使用者的2.37倍（118/51813人-年 vs. 40/49729人-年）；③ 胃癌发病率随PPI使用时间的延长呈上升趋势；④ 在根除幽门螺杆菌的人群中，相比非PPI使用者，使用PPI超过180天与胃癌发病率上升至2.22倍显著相关（30/12470人-年 vs. 9/7814人-年）。

Association between proton pump inhibitor use and gastric cancer: a population-based cohort study using two different types of nationwide databases in Korea
05-11, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323845

【主编评语】来自Gut上发表的一项最新研究，对11741名韩国人进行多年随访，发现质子泵抑制剂使用（无论是否根除幽门螺杆菌）与胃癌风险升高相关，且使用时间越长，胃癌风险越高。（@szx）

国内团队：ctDNA或可预测结直肠癌的术后复发风险

Journal of Hematology and Oncology[IF:11.059]

① 纳入240名II/III期结直肠癌患者，术前共有154名（64.2%）患者呈ctDNA阳性；② 术后3-7天的ctDNA阳性与更高的复发风险相关（HR=10.98）；③ 在17名术后ctDNA阳性并接受辅助化疗的患者中，5名完成了ctDNA清除，且未复发；④ 辅助化疗后首次检测呈ctDNA阳性与更高的复发风险相关（HR=12.76）；⑤ 基于连续ctDNA分析预测复发的准确率可达92.0%，且相比于影像分析，能够平均提前5.01个月检测到复发。

Postoperative circulating tumor DNA as markers of recurrence risk in stages II to III colorectal cancer
05-17, doi: 10.1186/s13045-021-01089-z

【主编评语】中山大学的徐瑞华团队、王峰团队、复旦大学的蔡三军团队与浙江大学附属第二医院的丁克锋团队在Journal of Hematology and Oncology上发表的一项前瞻性队列研究结果，在240名接受手术的II/III期结直肠癌患者中发现，术后或辅助化疗后的ctDNA阳性与更高的复发风险相关，而基于ctDNA可较准确地预测患者的复发风险，并相比于影像学手段提前5个月检测到复发。该研究结果提示，ctDNA或可用于结直肠癌的术后复发风险预测及复发监测。（@szx）

Nature Reviews：转移性大肠癌精准肿瘤学（综述）

Nature Reviews Clinical Oncology[IF:53.276]

① 由于固有遗传复杂性和高水平组织背景特异性，靶向治疗实体瘤效果很大程度不可预测；② 反映CRC遗传异质性的患者来源模型为靶向治疗的发展提供成功的平台；③ 该模型在临床试验中验证了回顾性识别的生物标记物，并对前瞻性生物标记物进行优化，以指导选择新的靶向疗法（如靶向HER2）；④ 通过液体活检样本分析对CRC基因组进化纵向评估，深入研究靶向药耐药机制；⑤ 对靶向治疗耐药性的研究揭示在MAPK通路中，CRC特异性反馈通路是生存核心机制。

Precision oncology in metastatic colorectal cancer — from biology to medicine
04-16, doi: 10.1038/s41571-021-00495-z

【主编评语】目前在多种癌症类型（如黑色素瘤、乳腺癌和肺癌）中，针对生物标志物驱动的靶向治疗开发方面取得了显著进展。最新发表在Nature Reviews Clinical Oncology的综述概述了基于患者来源模型的临床前研究如何为临床试验设计的实践改变提供支持。（@Lexi）

华山医院：抑制胆固醇合成或可治疗结直肠癌肝转移

Theranostics[IF:8.579]

① 相比于结直肠癌原发灶，肝转移灶中的胆固醇生物合成通路活化上调，包括SREBP2及其下游靶基因的表达增加；② 在结直肠癌细胞系中，敲低SREBP2可抑制细胞增殖；③ 在结直肠癌小鼠模型中，敲低SREBP2可抑制肿瘤生长及肝转移；④ 机制上，肝细胞生长因子（HGF）通过激活c-Met/mTOR通路，诱导胆固醇生物合成通路，从而促进结直肠癌肝转移；⑤ Betulin（SREBP抑制剂）或辛伐他汀（HMGCR抑制剂）可抑制结直肠肿瘤的体外生长及体内肝转移。

Organ-specific cholesterol metabolic aberration fuels liver metastasis of colorectal cancer
04-27, doi: 10.7150/thno.55609

【主编评语】复旦大学附属华山医院的钦伦秀团队、鲁明团队与陈进宏团队在Theranostics上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌患者中，肝转移灶中的胆固醇生物合成通路相比于原发灶显著上调。机制上，肝脏环境中的肝细胞生长因子通过SREBP2依赖性方式激活结直肠肿瘤细胞中的c-Met/PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而促进结直肠癌肝转移。使用SREBP抑制剂或辛伐他汀以抑制胆固醇生物合成，可减少小鼠模型中的结直肠癌肝转移。（@szx）

邵逸夫医院：双氢青蒿素或可治疗结肠炎相关结直肠癌

Theranostics[IF:8.579]

① 在AOM/DSS诱导的结肠炎相关结直肠癌（CAC）小鼠模型中，双氢青蒿素（DHA）可抑制早期的炎症反应及随后的肿瘤形成；② 在CAC早期，DHA可通过抑制TLR4信号通路，减少结肠粘膜的巨噬细胞浸润，并降低促炎细胞因子的表达，从而抑制肿瘤发生；③ 在CAC后期，DHA可通过增强细胞周期停滞及细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长；④ 在AOM/DSS诱导CAC的全阶段使用DHA，对肿瘤的治疗作用最好，提示DHA的抗炎及抗肿瘤作用具有协同效应。

Therapeutic effects of dihydroartemisinin in multiple stages of colitis-associated colorectal cancer
04-15, doi: 10.7150/thno.55939

【主编评语】浙江大学医学院附属邵逸夫医院的谢彬彬团队在Theranostics上发表的一项最新研究，发现在结肠炎相关结直肠癌的早期发生及后期发展阶段，双氢青蒿素可通过不同机制，分别起到抗炎及抗肿瘤作用。（@szx）

IL-11抑制CD4+ T细胞的抗肿瘤免疫活性，从而促进小鼠的结肠癌进展

Cancer Immunology Research[IF:8.728]

① 缺失IL-11信号可抑制结肠癌小鼠模型（包括自发模型及移植模型）的肿瘤生长；② IL-11通过抑制肿瘤微环境中的CD4+ T细胞，以介导其促进肿瘤的活性；③ 相比于表达IL11RA的CD4+ T细胞，缺失IL11RA的CD4+ T细胞的IFN-γ及TNF-α表达水平显著升高；④ 在体外，IL-11可抑制CD4+ T细胞的促炎因子（IFN-γ、TNF-α、IL-6及IL12p70）表达；⑤ 在结直肠癌患者中，IL11RA高表达肿瘤的IFN-γ及CD4表达显著低于IL11RA低表达肿瘤。

Host IL-11 signaling suppresses CD4+ T cell-mediated anti-tumor responses to colon cancer in mice
04-27, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-19-1023

【主编评语】IL-11是IL-6细胞因子家族的一员，作用于IL11RA与GP130受体，并激活JAK/STAT信号通路。IL-11可通过促进肿瘤细胞生存及增殖，从而促进肿瘤进展。Cancer Immunology Research上发表的一项最新研究，发现IL-11可抑制肿瘤微环境中的CD4+ T细胞的促炎因子产生，从而促进肿瘤生长，而缺失IL-11的结肠癌小鼠模型的肿瘤生长受到抑制。在结直肠癌患者中，肿瘤组织的IL-11RA表达高于正常组织，且IL11RA高表达的肿瘤组织中IFN-γ及CD4表达显著下调。（@szx）

肿瘤突变标志可识别遗传性大肠癌和息肉病综合征携带者

Gut[IF:19.819]

① 对737例CRC组织全外显子测序，COSMIC V3单碱基置换（SBS）和插入缺失标记（ID）突变标志用以区分种系致病变异（PVs）（非）携带者；② SBS18和SBS36联合使用可区分对照CRC非携带者和双等位基因MUTYH携带者，准确率达100%；③ SBS18和SBS36分别与MUTYH突变体 p.Gly396Asp和p.Tyr179Cys相关；④ ID2和ID7联合使用可区分DNA错配修复完整（MMRp）的对照CRC和MMR PV携带者；⑤ 但SBS和ID单独或联合使用不能区分出CRC中MMR PV携带者和散发MMRd对照。

Evaluating the utility of tumour mutational signatures for identifying hereditary colorectal cancer and polyposis syndrome carriers
01-07, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320462

【主编评语】DNA错配修复（MMR）基因和碱基切除修复基因MUTYH中的种系致病变异（PVs）是遗传性结直肠癌（CRC）和息肉综合征的基础。最新发表在Gut的研究评估了利用肿瘤突变标志识别种系PV携带者的潜力。该研究发现，SBS和ID标签的评估可以高精度地区分CRC与双等位MUTYH携带者，以及MMR PV携带者与非携带者。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：szx，临床营养陈彬林，this little piggy，花开

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