肠道菌群会影响打疫苗的效果吗？40分综述长文详解 | 热心肠日报

今天是第1828期日报。

Nature Reviews：肠道菌群如何影响疫苗效果（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:40.358]

① 相比于高收入国家，低收入国家人群的肠道菌群多样性升高，普氏菌属及纤维降解酶增加，而疫苗应答降低；② 婴儿及老年人与年轻成年人的肠道菌群差异与免疫状态及疫苗免疫原性的差异相关；③ 菌群的鞭毛蛋白及肽聚糖等分子可激活模式识别受体，以作为天然佐剂；④ 菌群可调节树突细胞产生的I型干扰素，以增强其抗原呈递；⑤ 菌群代谢产生的短链脂肪酸等可增强B细胞代谢、浆细胞分化及抗体类别转换；⑥ 菌群表位与疫苗表位可诱导B、T细胞的交叉反应。

Modulation of immune responses to vaccination by the microbiota: implications and potential mechanisms
05-17, doi: 10.1038/s41577-021-00554-7

【主编评语】临床研究与动物实验表明，肠道菌群的组成与功能是调节疫苗免疫应答的关键因素。Nature Reviews Immunology上发表的一篇综述文章，详细讨论了肠道菌群调节疫苗应答的潜在机制。（@szx）

Science子刊：导致急性移植物抗宿主病的供体CD8+ T细胞有哪些特征

Science Translational Medicine[IF:16.304]

① 在aGVHD恒河猴模型中，供体CD8+ T细胞仅显著浸润大肠及小肠，供体CD4+ T细胞仅显著浸润大肠；② 胃肠道浸润的供体CD8+ T细胞表现出高度活化的细胞毒性表型，并具有IL-15/IL-21驱动的经典组织驻留性记忆T细胞（TRM）的转录特征；③ 鉴定出与组织侵袭相关的基因，包括黏附因子ITGB2、趋化因子CCL3及CCL4L1、趋化因子受体CD74及多种细胞骨架蛋白等；④ 在胃肠道aGVHD患者中，也可观察到与aGVHD恒河猴模型类似的组织侵袭相关转录特征。

Spatiotemporal single-cell profiling reveals that invasive and tissue-resident memory donor CD8+ T cells drive gastrointestinal acute graft-versus-host disease
01-13, doi: 10.1126/scitranslmed.abc0227

【主编评语】供体T细胞的器官浸润对于同种异体造血干细胞移植（allo-HCT）后的急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发展十分关键。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，在发展出aGVHD的allo-HCT恒河猴模型中，利用单细胞RNA测序技术，鉴定出了胃肠道浸润的致病性供体CD8+ T细胞的表型及转录特征，并发现相比于未发展出GVHD的患者，aGVHD患者的外周血CD8+ T细胞也有相似的转录特征。（@szx）

湖南大学：γ-氨基丁酸能信号抑制线虫的肠道先天性免疫应答

PNAS[IF:9.412]

① γ-氨基丁酸能神经肌肉接点处缺失γ-氨基丁酸能神经递质受体A（unc-49突变）线虫对绿脓杆菌PA14感染的抗性增强；② P14感染增强γ-氨基丁酸能神经传递；③ γ-氨基丁酸能突触通过FOXO/DAF-16（而非p38/PMK-1）通路调控先天性免疫；④ unc-49突变线虫的胰岛素样肽INS-31表达降低，敲低或功能性缺失INS-31增强线虫对P14感染的抗性；⑤ 肌细胞中的INS-31可激活胰岛素信号受体DAF2，以抑制DAF16的转录活性，从而下调肠道先天性免疫应答基因的表达。

GABAergic synapses suppress intestinal innate immunity via insulin signaling in Caenorhabditis elegans
05-10, doi: 10.1073/pnas.2021063118

【主编评语】γ-氨基丁酸能神经传递中包含的抑制信号在中枢神经系统及免疫细胞调控中发挥重要作用，但其在先天性免疫中的作用尚未明确。湖南大学的涂海军团队在PNAS上发表的一项最新研究，发现γ-氨基丁酸能神经传递可通过诱导肌肉中的胰岛素样肽——INS-31的表达，以激活胰岛素信号受体DAF2，后者可抑制DAF16的转录活性，从而抑制肠道先天性免疫应答基因的表达，导致线虫的抗菌能力降低。（@szx）

中风促进肠道免疫细胞向外周淋巴器官及中枢神经系统的迁移

Brain Behavior and Immunity[IF:6.633]

① 在中风小鼠模型中，中风3天后，小肠免疫细胞向外周免疫器官（骨髓、颈部淋巴结、肠系膜淋巴结及脾脏）的迁移增加；② 中风14天后，小肠免疫细胞向外周淋巴器官的迁移减弱；③ 中风3天后，小肠中的CD11c+ 髓系细胞向中枢神经系统（脑及脑膜）的迁移增加，中风14天后仍维持，而B细胞、T细胞及CD11b+ CD11c- 髓系细胞的迁移不受影响；④ 在脑膜中，肠道来源的CD11c+ 巨噬细胞增加，在脑部，肠道来源的CD11c+ 树突细胞及巨噬细胞增加。

Stroke affects intestinal immune cell trafficking to the central nervous system
05-12, doi: 10.1016/j.bbi.2021.05.008

【主编评语】Brain Behavior and Immunity上发表的一项最新研究，在中风小鼠模型中发现，中风可促进肠道免疫细胞向外周免疫器官及中枢神经系统的迁移，从而增强中风后的炎症反应。（@szx）

炎症相关的粘膜酸中毒调控肠道上皮细胞的基因表达

PNAS[IF:9.412]

① EA导致IEC的基因表达变化，通过诱导CREB磷酸化，上调CREB靶基因（FosB、NR4A1、PCK1、DUSP1等）的表达；② EA并未增加胞外的cAMP水平，而是通过MAPK信号通路依赖性方式诱导CREB磷酸化；③ 机制上，IEC通过GPR31感知EA信号以激活Gαi，从而激活MAPK/ERK/MSK1信号通路，最终诱导CREB磷酸化；④ 在TNFΔARE小鼠回肠炎模型中，粘膜酸化与炎症及酸中毒相关基因表达相关；⑤ 在克罗恩病患者的炎症组织中，FosB、NR4A1及SUSP1的表达上调。

Mucosal acidosis elicits a unique molecular signature in epithelia and intestinal tissue mediated by GPR31-induced CREB phosphorylation
05-10, doi: 10.1073/pnas.2023871118

【主编评语】组织炎症相关的代谢变化可导致胞外酸中毒（EA）。在粘膜组织中，肠道上皮细胞（IEC）可通过上调SLC26A3，以促进pH稳态，从而对抗EA。来自PNAS上发表的一项最新研究，发现EA可通过作用于GPR31，激活AMPK/ERK/MSK1信号通路，以诱导CREB磷酸化，从而调节IEC的基因表达。在回肠炎小鼠模型中，粘膜酸化与组织炎症呈正相关；在克罗恩病患者中，炎症组织中的酸中毒相关基因表达上调。（@szx）

高志良、杨瑞馥等：肠道菌群或可作为乙肝相关慢加急性肝衰竭的预后标志物

Gut Microbes[IF:7.74]

① 纳入212例HBV-ACLF患者，252例CHB患者，162例HBV-LC患者和877名健康对照；② 与健康对照相比，HBV-ACLF患者的肠道菌群中，球菌/杆菌比显著升高；③ 在HBV-ACLF患者中，病情进展患者与病情缓解患者之间有52个菌属的相对丰度存在差异，病情进展患者的肠球菌属、干酪乳杆菌副干酪亚种等富集，而病情缓解患者的粪杆菌属等富集；④ 在病情进展期间，屎肠球菌的丰度快速升高。

Gut microbiota as prognosis markers for patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure
05-19, doi: 10.1080/19490976.2021.1921925

【主编评语】中山大学附属第三医院的高志良团队、军事医学科学院微生物流行病研究所的杨瑞馥团队在Gut Microbes上发表的一项最新研究，对比分析了乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者、慢性乙肝（CHB）患者、乙肝病毒相关性肝硬化（HBV-LC）及健康对照的肠道菌群差异，发现HBV-ACLF患者中的球菌/杆菌比升高，肠球菌属等与HBV-ACLF的进展相关，而粪杆菌属等与病情缓解相关。（@szx）

前列腺素I2可缓解结肠炎

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]

① IBD患者的活检样本中，PGI2显著降低；② 在体外，PGI2可降低肠道上皮细胞（Caco-2）通透性，增加occludin表达，降低claudin-2及ZO-1表达；③ PGI2可通过减少细胞凋亡、上调occludin表达、降低肠道通透性并抑制粘膜受损，以缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；④ PGI2可抑制星形孢菌素诱导的小鼠和人结肠的细胞旁路通透性增加，减少caspase-3剪切并增加膜相关occludin表达；⑤ IBD患者的黏膜细胞凋亡和Caspase-3剪切体增加，PGI2可降低活检样本的通透性。

PGI2 inhibits intestinal epithelial permeability and apoptosis to alleviate colitis
05-07, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.05.001

【主编评语】CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，发现在IBD患者的活检样本中，前列腺素I2（PGI2）显著减少。在肠道上皮细胞系、小鼠体内及IBD患者的结肠活检样本中，PGI2均可增加occludin表达以降低肠道通透性，减少caspase-3剪切以抑制细胞凋亡，并缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。（@szx）

溶血磷脂酸受体5调控肠道通透性

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]

① 肠道上皮细胞特异性敲除LPA5（Lpar5ΔIEC）的小鼠的肠道上皮通透性增加，claudin-4表达下调；② 口服LPA降低野生型小鼠的肠道通透性，该作用在Lpar5ΔIEC小鼠中显著减弱；③ Lpar5ΔIEC小鼠的血清LPS水平、肠道及肝脏细菌负荷升高，对DSS诱导结肠炎的易感性增加；④ LPA5通过反式激活EGFR，诱导Rac1定位于细胞膜，以上调claudin-4的转录水平；⑤ LPA诱导Stat3向细胞膜的易位，并促进Rac1与Stat3的互作，抑制Stat3可消除LPA对claudin-4的调控。

Control of intestinal epithelial permeability by lysophosphatidic acid receptor 5
05-08, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.05.003

【主编评语】溶血磷脂酸（LPA）是一种生物活性脂质，LPA受体5（LPA5）在肠道上皮细胞中高表达，但其功能尚未明确。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，发现LPA可通过作用于LPA5反式激活EGFR，并通过Rac1及Stat3依赖性方式上调claudin-4的转录水平，从而增强肠道屏障功能。缺失LPA5的小鼠表现出肠道通透性增加、claudin-4表达降低以及更严重的DSS诱导结肠炎。（@szx）

肠道菌群影响鸡的免疫系统发育

mSystems[IF:6.633]

① 与严格控制卫生条件相比，孵化后暴露于母鸡粪便中的小鸡，其体内IgA和IgY的水平和肠道菌群多样性有所增加；② 通过培养获得分离株，并建立鸡肠道细菌集合（ChiBAC），ChiBAC中涵盖了4个菌门、19个菌科的43个不同菌种，其中包括3个新菌属和4个新菌种；③ 从ChiBAC选取9个菌种组成合成群落（SYN），具有系统发育学及功能多样性；④ SYN可部分定殖于鸡盲肠，并适度增加25日龄的IgA水平。

Early-Life Immune System Maturation in Chickens Using a Synthetic Community of Cultured Gut Bacteria
05-18, doi: 10.1128/mSystems.01300-20

【主编评语】来自mSystems上发表的一项最新研究，发现孵化后暴露于母鸡粪便中的小鸡相比于未暴露的小鸡，其IgA和IgY的水平升高，且肠道菌群多样性增加。设计含有9个具有不同功能的菌种的合成群落，定殖于鸡盲肠后可促进免疫系统发育，表现为IgA水平的增加。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，王新宇，徐硕，大力

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