李娟/周宏伟/陈世贤等Cell子刊：促关节炎的“坏”肠菌被锁定 | 热心肠日报

今天是第2500期日报。

李娟+周宏伟+陈世贤Cell子刊：具核梭杆菌如何加重关节炎？

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 具核梭杆菌（Fn）在类风湿性关节炎（RA）患者肠道菌群中富集，并与疾病严重程度和血清炎症细胞因子正相关；② 在小鼠模型中，Fn可加重关节炎，其分泌的含毒力因子FadA的外膜囊泡（OMV）可转移至关节，引发局部炎症反应；③ 机制上，FadA进入滑膜巨噬细胞，上调GTP酶Rab5a水平，并增强其与转录因子YB-1的互作以及YB-1入核，从而促进炎症因子表达；④ RA患者滑膜中，含FadA的OMV增多、Rab5a和YB-1水平升高。

Fusobacterium nucleatum aggravates rheumatoid arthritis through FadA-containing outer membrane vesicles
04-12, doi: 10.1016/j.chom.2023.03.018

【主编评语】类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫病，与肠道菌群存在关联。然而，肠道菌群在RA中的潜在因果性作用和致病机制仍待探索。Cell Host and Microbe最新发表了南方医科大学南方医院李娟、周宏伟、陈世贤与团队的研究论文，通过分析患者样本，以及小鼠、细胞和分子实验，发现肠道中的"坏家伙"具核梭杆菌可通过分泌并向关节输送含毒力因子FadA的外膜囊泡，活化滑膜巨噬细胞的Rab5a-YB-1轴，从而促进关节炎症。这些发现为具核梭杆菌促进RA提供了重要的因果性和机制性证据，也为改善RA提供了新的潜在治疗靶点。（@mildbreeze）

武汉大学：具核梭杆菌促进食管癌的进展和化疗耐药

Gut Microbes[IF:9.434]

① 食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞在铂类化疗后进入衰老状态，衰老相关分泌表型（SASP）强分泌，且衰老ESCC细胞通过SASP促进肿瘤发展；② 具核梭杆菌在人类ESCC组织富集，与ESCC患者的不良预后相关；③ 具核梭杆菌促进衰老ESCC细胞分泌SASP，其处理的衰老ESCC细胞的培养基加速异种移植模型的肿瘤生长，ESCC细胞迁移和侵袭能力增强，化疗耐药性增强；④ 具核梭杆菌侵入并存活于衰老ESCC细胞，诱导DNA损伤增加，激活DNA损伤应答通路，增强SASP分泌。

Fusobacterium nucleatum promotes esophageal squamous cell carcinoma progression and chemoresistance by enhancing the secretion of chemotherapy-induced senescence-associated secretory phenotype via activation of DNA damage response pathway
04-05, doi: 10.1080/19490976.2023.2197836

【主编评语】细胞衰老常常发生在经历化疗的癌细胞，称为治疗性衰老。衰老细胞可通过衰老相关分泌表型（SASP）发挥旁分泌作用，促进癌症复发和化疗耐药。武汉大学人民医院的余保平和袁静萍团队合作在Gut Microbes发表文章，首次发现具核梭杆菌促进化疗诱导的SASP的分泌，以驱动ESCC的进展和化学耐药性，这提示我们具核梭杆菌或可作为ESCC的潜在治疗靶点。（@章台柳）

调节肠道菌群或无法改善睡眠质量（荟萃分析）

Nutrition Reviews[IF:6.846]

① 纳入18篇前瞻性文章，共涉及2192名参与者；② 虽然一些研究认为调节肠道菌群会影响睡眠质量，但本荟萃分析结果并未证明在饮食中添加益生菌能显著改善睡眠质量；③ 本研究仅纳入1项使用益生元的临床试验，无法得出准确结论，该方向值得更多研究；④ 关于睡眠时间的研究数据量不足以纳入荟萃分析，建议扩大调节肠道菌群与睡眠时间的相关研究，以得出更全面和准确的结论。

Effect of gut microbiota modulation on sleep: a systematic review and meta-analysis of clinical trials
04-06, doi: 10.1093/nutrit/nuad027

【主编评语】一些研究表明睡眠障碍人群体内存在菌群成分改变，益生菌和益生元已是常见调节肠道菌群的方法，但这些干预方法对于睡眠质量的影响仍不明朗。Nutrition Reviews最新荟萃分析文章，总结分析益生菌或益生元干预对睡眠质量的影响，然而结果表明仍然没有足够的证据支持调节肠道菌群与改善睡眠质量的显著关联。（@RZN）

国内团队：肠屏障功能紊乱会导致菌群失调

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 比较肠上皮特异性表达组成型激活MLCK诱导屏障丧失的转基因（Tg）与野生型（WT）小鼠；② 与WT/WT相比，Tg/Tg和Tg/WT存在与菌群失调相关的上皮内细菌（IEB）增加和更严重的结肠炎；③ 与Tg同笼饲养，导致WT小鼠IEB增加，结肠炎加剧，昼夜节律紊乱；④ 昼夜节律紊乱需要Rac1/STAT3依赖性微生物入侵，但不需MLCK激活，导致促炎细胞因子增加和糖皮质激素下调；⑤ Tg小鼠出生时定植野生型菌群，其6周龄表现出大肠杆菌丰度增加和结肠炎严重程度增加。

Transepithelial barrier dysfunction drives microbiota dysbiosis to initiate epithelial clock-driven inflammation
04-02, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad064

【主编评语】导致炎症性肠病（IBD）发病机制的因素包括遗传多态性、屏障丧失和菌群失调。上皮肌球蛋白轻链激酶（MLCK）是细胞旁屏障的关键调节因子，但MLCK激活对上皮内细菌（IEB）和微生态失调的影响尚不完全清楚。台湾大学余佳慧团队在Journal of Crohn's and Colitis发表文章，发现屏障功能紊乱会导致菌群失调和入侵微生物增加，从而导致昼夜节律紊乱和粘膜炎症。（@章台柳）

Cell子刊：控制次级胆汁酸isoUDCA水平，或能改善肥胖

Cell Reports Medicine[IF:16.988]

① 纳入两个人群队列（TwinsUK，n=2382；ZOE PREDICT-1，n=327）数据进行分析；② 遗传对BA的影响一般，肠道菌群可以准确预测其在血清和粪便的水平；③ 次级BA异熊去氧胆酸盐（isoUDCA）主要受肠道菌群影响，与餐后脂血症和炎症（GlycA）有关；④ 循环isoUDCA在减肥手术后1年显著降低，对补充纤维有反应，但对补充ω-3没有反应；⑤ 在健康个体中，禁食时isoUDCA水平与餐前食欲相关。

The secondary bile acid isoursodeoxycholate correlates with post-prandial lipemia, inflammation, and appetite and changes post-bariatric surgery
04-05, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.100993

【主编评语】初级和次级胆汁酸（BA）影响新陈代谢和炎症，肠道微生物组调节BA水平。Cell Reports Medicine近期发表的文章，纳入两个人群队列，探讨宿主基因、肠道微菌群和习惯性饮食对19种血清和15种粪便中胆汁酸（BA）的影响，并评估减肥手术后和营养干预后的变化。发现isoUDCA水平与高甘油三酯血症和食欲增加有关，其水平的降低可能介导减肥手术后饱腹感的增加和血脂控制的改善。（@章台柳）

肠道菌群与哪长肥肉有何关联？

Obesity[IF:9.298]

① 在巴尔的摩老龄化纵向研究中进行了一项横断面调查，共纳入815名参与者，女性占55.2%，白人占65.9%；② 体成分与人体测量高度相关，但腿部脂肪除外，与腰围相关性较小；③ 躯干及腿部脂肪、BMI和腰围均会显著解释微生物组结构的相似差异；④ 共识别到11种细菌与至少一种体成分或人体测量显著相关，肠菌多样性和组成，特别是高丰度的活泼瘤胃球菌与躯干脂肪量密切相关；⑤ 相比非白人参与者，白人参与者肠菌的Alpha多样性与躯干脂肪相关性更强。

The gut microbiome and regional fat distribution: Findings from the Baltimore Longitudinal Study of Aging
04-04, doi: 10.1002/oby.23717

【主编评语】通过人体测量，多项研究发现肠道菌群组成的不平衡与整体肥胖有关。近日，美国布隆博格公共卫生学院研究人员在Obesity发表最新研究，在巴尔的摩老龄化纵向研究中进行了一项横断面调查，共纳入815名参与者，发现肠道菌群的多样性和组成，特别是较高丰度的活泼瘤胃球菌与更大的躯干脂肪以及其他肥胖指标有关，未来需要进一步随机试验验证相关结果，值得关注。（@九卿臣）

肥胖与19种胃肠道疾病风险有何因果关系？

Obesity[IF:9.298]

① 遗传预测的BMI与NAFLD、胆囊炎、胆石症和原发性胆道胆管炎的风险增加密切相关，且BMI每增加4.77，NAFLD与胆囊炎风险分别上升22%、65%；② 遗传预测的腰围与NAFLD、酒精性肝病、胆囊炎、胆石症、结肠癌和胃癌的风险上升密切相关；③ 在调整酒精摄入量后，酒精性肝病仍然与腰围相关，腰围每增加12.52cm，酒精性肝病与胃癌风险分别上升41%、74%；④ 遗传预测的肥胖与胃肠道异常风险的增加有因果关系，尤其是与脂肪代谢有关的肝脏、胆道和胆囊。

Causal effect of adiposity on the risk of 19 gastrointestinal diseases: a Mendelian randomization study
04-04, doi: 10.1002/oby.23722

【主编评语】虽然肥胖和胃肠道疾病间的联系已经被探索，但肥胖对胃肠道疾病的因果影响在很大程度上是未知的。近日，韩国成均馆大学研究人员在Obesity发表最新研究，通过孟德尔随机化分析，发现在19种胃肠道疾病中，肥胖对一半以上的风险产生了提示性的因果影响，对近四分之一的胃肠道疾病产生了强有力的因果影响，尤其是与脂肪代谢有关的肝脏、胆道和胆囊，值得关注。（@九卿臣）

国内团队：间歇性禁食有效减重

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:8.462]

① 72名不同身体质量指数（BMI）的中国志愿者参加了一项为期三周的5:2间歇性禁食（IF）项目，无论初始体格参数和肠道微生物群状况如何，他们的体重平均减少了3.67 kg，临床参数如LDL-C也有所改善；② 干预后狄氏副拟杆菌和多形拟杆菌显著富集，它们的相对丰度与肥胖和ASCVD相关参数呈负相关；③ 干预后富集的宏基因组组装基因组（MAGs）显示出较高的碳水化合物活性酶丰度和多样性，并且与琥珀酸生成及谷氨酸发酵相关的基因相对丰度增加。

Intermittent fasting modulates the intestinal microbiota and improves obesity and host energy metabolism
04-07, doi: 10.1038/s41522-023-00386-4

【主编评语】间歇性禁食（IF）是一种很有前途的减肥模式，而根据16S rRNA基因扩增子测序，它已被证明可以调节肠道菌群。近期NPJ Biofilms and Microbiomes发表了一项研究，发现包括健康正常体重、超重和肥胖的72名志愿者通过坚持5:2的间歇性禁食（IF）计划三周，在非禁食的日子里没有任何额外的体育训练或饮食控制，平均减轻了3.67 kg，并且改善了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关指标如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。本研究表明IF对不同BMI的人均有减重作用，并且不依赖于干预前的肠道菌群组成。注：5:2 IF方案是在间断禁食的非连续两天里，能量摄入量被设定在500-600千卡，由代餐粉和蛋白质棒提供。（@注册营养师陈彬林）

宿主如何抗衡共生菌以维持氨基酸的同手性？

PNAS[IF:12.779]

① 哺乳动物通过立体选择性分解代谢和尿排泄D-对映体来维持L-氨基酸对微生物D-氨基酸的系统优势；② 共生微生物合成不同D-氨基酸扰乱哺乳动物氨基酸同手性环境；③ 小鼠体内除D-丝氨酸外，大多数D-氨基酸源于微生物；④ 分解代谢对消除各种微生物D-氨基酸至关重要，而生理条件下，排泄到尿液是次要；⑤ 氨基酸同手性的积极调控依赖于产前母体分解代谢，出生后随着共生微生物生长，母体分解代谢发育转变为幼年分解代谢。

Mammals sustain amino acid homochirality against chiral conversion by symbiotic microbes
04-04, doi: 10.1073/pnas.2300817120

【主编评语】哺乳动物的氨基酸具有系统的同手性——L构型。虽然核糖体蛋白质合成需要对L-氨基酸进行严格的手性选择，但在哺乳动物中，内源性和微生物酶都可将不同的L-氨基酸转化为D-构型。PNAS近期发表的文章，发现共生菌合成不同D-氨基酸扰乱哺乳动物氨基酸同手性环境，但宿主对微生物D-氨基酸的主动分解代谢维持了L-氨基酸的系统优势。（@章台柳）

轻微改变pH可通过影响菌群，控制食品废料发酵产物

Bioresource Technology[IF:11.889]

① 轻微的pH变化可影响食物废料甜瓜渣在25℃厌氧的发酵产物，pH从6.5降低到6.1时，短链脂肪酸（SCFAs）产量轻微上升（42.2g/L到47g/L）,乙醇产量显著降低（37.6g/L到19.8g/L）；② pH降低也改变了SCFAs的组成，6.1时主要组成成分新增己酸；③ pH降低轻微改变了发酵微生物组，其组成相似但代谢功能不同；④ 一阶段是以真杆菌科IE027和双歧杆菌属IE007主导的乙酸、丁酸和乙醇产生，二阶段是以真杆菌科IE037主导的乙酸、己酸和氢气的产生。

Genome-centric metagenomics revealed the effect of pH on the microbiome involved in short-chain fatty acids and ethanol production
03-18, doi: 10.1016/j.biortech.2023.128920

【主编评语】这是发表在Bioresource Technology上的一份工作。作者通过对食品工业废弃物甜瓜废渣进行厌氧发酵工艺，在不同的发酵阶段采样研究。研究发现发酵的两个稳定阶段，其pH存在轻微变化，发酵的第一阶段为6.5，第二阶段为6.1，两阶段的发酵产物也存在不同。通过宏基因组学，作者发现两阶段的微生物组成相似，但其占主导的单菌水平不同，从而介导不同的发酵过程，进而产生不同的发酵产物。其中，pH为6.5时，短链脂肪酸主要以乙酸、丁酸为主，下降到6.1时大量丁酸向己酸转化，同时产生大量乙酸和氢气。这份工作揭示了对食品工业废弃物进行增值发酵时，可通过轻微改变pH影响发酵微生物组进而控制发酵产物。（@Johnson）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，DM，白蓝木，阿童木，章台柳，Sunflower，阿当，注册营养师陈彬林，Zzz，岳晨博

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