美国名医接种辉瑞疫苗后染冠病逝的个例
这两天微信等社交媒体疯传一个消息，说的是有一位印度裔的美籍医生在接种了辉瑞疫苗后，前往疫情失控的印度旅行，在确诊新冠后去世了。
从该医生所在社区提供的信息来看，这个消息基本属实，死者已经80高龄，作为一个当地知名的传染病学医生，他肯定是第一批接受了RNA疫苗的接种。据说他这次去印度是为了照顾家人，不幸的是，Kapila医生在印度确诊，住院4天后出院，最后由于心脏病而过逝。
中文社交媒体对这个悲剧事件的反应两极。对美国RNA疫苗效力持怀疑态度的增加了信心，说这是辉瑞疫苗疗效被夸大的实据，这种错误观点我们待会再评论。另一个阵营从支持疫苗的角度出发，认为该医生死于心脏病，和新冠无关，此个例不应该算在疫苗失败的头上，我也不同意这样的观点。
下图是一个美国地方的死亡证明书的截图：
在死因这一栏可以填多个原因。这位印度医生的直接死因是心脏病，但是我们也知道新冠病毒的一个攻击点也是心血管系统，不能排除他的心脏病是新冠诱发所致，所以新冠（COVID-19）应该会被列为第二或第三死因。那么根据CDC的通报标准，这位印度大夫会被归于新冠去世的类型，不能说他的死和新冠无关。
至于说这个个例是辉瑞疫苗效力被夸大的实锤的说法就更离谱了。人人都应该知道没有任何疫苗是万能的。现在有人怀疑疫苗给死者建立的免疫保护是否被所谓的印度变种给击穿了，但是现在并没有这样明确的证据。哪怕是在美国，印度变种尚未大行其道，但是接种后染新冠过世的也有100多人，不过这个比例就太微不足道了，因为在截图的时候美国完全接种人数已经将近一亿人。
这样一个显明的道理本来不值得单独发一个帖子。但是我们可以就这个现象可以做一个引申，来提高我们的认知能力。
比如我们在三期疫苗试验中，经常看到的是对重症或者死亡病例的保护率非常高，甚至达到了100%，而在实践中几百万人上亿人的应用中，这个完美的比例基本会有所下降，即使是完全接种后染冠身亡的例子开始冒头，正如这位印度医生一样。
在辉瑞发表的三期临床试验中的综合有效率为95%，这个样本量是几万人。
而在以色列发表的使用辉瑞疫苗几百万人的真实世界数据中，保护率为94%。
这几乎就没有下降！这一方面说明辉瑞的保护率是真金不怕火炼。但是，从另一方面，这能说明辉瑞疫苗有效率在走出临床试验，进入社会后就真的没有下降吗？大家可以思考一下，谜底在结尾公布。
我们的读者中有不少是做实验科学的，不知道大家在科研中是否有过这样的经历，一开始的科学发现结果非常振奋人心，可是随着重复数目的提高，各种实验条件的变换，初始实验中的强烈信号好像会慢慢弱化，让人失望。
我认为疫苗保护率在大规模应用后被病毒击穿的例子增多，和试验数据“变差”的现象，都是一个基本统计学概念的外延，就是Regression toward the Mean, 回归均值。
这个概念是统计学的鼻祖，达尔文的一个远方亲戚，19世纪的博物学家高顿（Francis Galton）提出来的。他当时的一个科学课题是研究智力的遗传问题，但是很快高顿发现这个课题没法搞，因为如何测量智力当时没有统一的标准，于是他把“智力”这个复杂的对象换成了“身高“这个客观的生物属性。
人人都知道身高在很大程度上是遗传决定的，高个子父母生出来的孩子大概率也是高个子。
高顿当然也有这样的生活常识，但是有创造力的科学家的视野往往超越常人，企及往往被人忽略的细节。高顿在研究了很多身材非常高的人的子女之后，除了看到这些孩子一般都比较高这个常规现象以外，还有一个不为人注意的事实：子女们一般要比自己的高个父母矮，正如下面这张照片：
最近由于盖茨婚变，他的家庭照在网上有不少。这一张是他和父亲的合影，盖茨并不矮，但是他父亲的身高在2米以上，盖茨赶不上，甚至给人一个误导印象：盖茨怎么和他爹差这么多，是亲生的吗？
在高顿看来，除了高个子父母生高个子孩子这个普世规律以外，自然界仿佛存在一只无形的手，把父辈中极端的生物学属性在子代中“拉”回到更接近均值的位置，这就是所谓的“回归平庸”，regression toward mediocrity (mean)。
为了纪念高顿的这个重大发现，后来统计学的基本工具，回归分析（regression analysis）就用高顿的这个发现来名命了，尽管这个名命的达意并不怎么准确。
当年高顿没有任何现代遗传学的知识，他能总结出这个现象还是很有洞察力的。他使用的方法是反证法，假如特高的父母更可能生出更高的子女，特矮的夫妇生出更矮的。那么人类种群在上万年的进化传承中，必然逐渐演化为特高的人和小矮人的奇异组合，而中等身材的就绝迹了。
现实并非如此，所以命题为伪，回归平庸是自然规律。
但是我们现在懂了孟德尔遗传学，这个现象就很容易用生物学解释了。假设盖茨父亲2米的大个子是几个身高基因共同作用的结果，但是盖茨母亲的基因库没有这样的储蓄，两套基因合二为一生出了盖茨，换句话说，父亲的高个基因库被母亲的平庸基因给稀释了，盖茨也就回归了均值。
希望这个现象也给因望子成龙而心焦的北美父母一个疏解。在西方定居的华人，有很多是杀过国内高考独木桥的，国内优秀名校毕业，以及通过了留学考试严苛考验的学霸型人物，他们的应试能力的基因遗传，也就如同比尔盖茨老爸的身高一样，属于马中赤兔人中龙凤。那么根据后代回归平庸的遗传学道理，我们的子女也就变得如比尔盖茨一般平庸了，我们大可不必为此伤心难过。
疫苗在大规模应用中有效率有所“减弱”，也可以理解为类似的道理。下图是辉瑞疫苗发表的一期临床的中和抗体诱导数据 ，横轴是接种后的天数，纵轴是诱导出中和抗体体外抑制病毒的能力，每一个点代表一个人的中和抗体含量。
我们可以看到在接种28天之后，疫苗诱导出来的中和抗体的效果非常好，在这个小样本中达到了100%的转化率。但是我们也能看出，个体之间的差异非常之大，最低的人和最高的相差几百倍。那么可以推断，当这个疫苗在亿万人中大规模开打之后，不排除有个别人也许根本就不能形成有效的保护力，他们也许就会成为象文章开头那位不幸的印度医生一样，这是他们的遗传基因导致，也就是说，在一个严格控制的临床试验中观测到的疫苗的良好效应，可能会被人类巨大的遗传多样性所稀释。
最后说明一下辉瑞疫苗在以色列的真实世界数据。在实践应用中的感染率，在追踪的严格性上远不如clinical trial。比如，在clinical trial中，如果入组者出现了症状，会在电话随访中被发现，并被敦促去检测，这样得到的保护率数据更接近真实。
而在实践应用中，如果接种者感染后有了一些症状，因为他们知道在疫苗保护下转为重症或死亡的概率极低，就很可能因为怕麻烦而不会去检测，这是完全的个人决定。不检测就不会有病例，那么以色列的这个真实世界数据中的94%很可能高估了，但是其强有力的重症住院保护率不容置疑。
总之，这位印度医生悲剧的个例，并不是辉瑞疫苗的丧钟，而是统计学和钟型曲线的宿命。
（图片来自网络）
参考资料https://www.newsweek.com/dr-rajendra-kapila-rutgers-university-has-died-heres-what-we-know-dont-1588814
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2639-4
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101765
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