Mol Psychiatry︱胡少华/宋学勤/聂超团队在双相障碍的脑肠轴机制研究取得新进展

撰文︱张佩芬，胡婵婵

责编︱王思珍

双相障碍（bipolar disorder，BD）是一种常见的、易慢性化、高自残的重性精神疾病，影响着全球2-3%的人口[1]，以反复发作的抑郁和/或（轻）躁狂症状为主要临床特点，伴随显著的认知和社会功能损害[2]，给患者、家庭和社会带来沉重的疾病负担，但病因复杂，BD的临床诊治面临极大挑战。

近年来，肠道微生物与人体健康和疾病的关系引起了越来越多的关注，大脑与肠道微生物之间信息的双向调控机制，即MGB轴，已成为神经科学研究的热点领域。血液作为代谢物的转运体，在大脑和肠道微生物之间可能起着沟通的桥梁作用。越来越多的证据表明，BD 与MGB轴功能障碍之间关系密切，但确切的参与机制不明。多组学联合分析的方法，为深入了解 MGB轴在BD病理生理过程中发挥的重要作用，开辟了新的研究模式。

2022年4月20日，浙江大学医学院附属第一医院胡少华教授团队与郑州大学第一附属医院宋学勤团队、深圳华大基因聂超团队合作在Molecular Psychiatry杂志在线发表了最新研究成果“Multi-omics analyses of serum metabolome, gut microbiome and brain function reveal dysregulated microbiota-gut-brain axis in bipolar depression”。这项研究首次通过血液代谢组学、粪便宏基因组学、脑网络组学等三组学联合分析揭示了肠道微生物在双相障碍抑郁发病过程中的“微生物-肠-脑”轴（microbiota-gut-brain axis, MGB轴）机制，提示肠道菌群通过调节血液代谢组学进而影响脑功能的内在联系。

基于血清非靶向代谢组学、粪便宏基因测序以及静息态脑功能磁共振联合分析，本研究共招募了109例BD抑郁发作患者和40例健康志愿者，结果发现：BD患者组中的短链脂肪酸（SCFAs）衍生物、犬尿氨酸（KYN）、犬尿喹啉酸（KYNA）、γ-氨基丁酸（GABA）、核黄素和叶酸等血清代谢产物水平下降，而精胺、γ-谷氨酰半胱氨酸、琥珀酸、苹果酸和吲哚丙酮酸等升高，主要涉及了机体内色氨酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、柠檬酸循环、谷胱甘肽代谢、脂肪酸生物合成、泛酸和辅酶A生物合成以及SCFAs代谢等在内的代谢通路，提示BD患者血清代谢水平变化明显（图1）。

图1 双相障碍（BD）抑郁发作患者组和健康对照（HC）组之间血清代谢物比较。（a）BD患者组表型指标对血清代谢物的解释效应（R2）；（b）两组之间血清代谢物水平差异明显；（c）两组间主要差异代谢物富集通路；（d）类固醇激素生物合成、色氨酸、精氨酸和脯氨酸代谢以及柠檬酸循环反应步骤。

（图源：Li ZM, et al. Mol Psychiatry, 2022）

BD患者组的肠道微生物α多样性下降，β多样性升高，同时结构组成和功能特征也均发生改变，主要表现为Streptococcaceae和Bacteroidaceae等丰度水平升高，而Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium prausnitzii等丰度水平下降，在涉及氨基酸代谢和维生素合成等代谢通路方面也存在显著的组间差异，提示BD抑郁发作患者存在肠道微生物紊乱（图2）。

图2 双相障碍（BD）抑郁发作患者组和健康对照（HC）组之间肠道微生物多样性、组成和功能特征差异比较。（左a-b）与HC组相比，箱线图表明BD抑郁发作患者组肠道微生物α多样性下降。（左c）与HC组相比，BD抑郁发作患者组肠道微生物β多样性升高。（左d-e）两组间肠道微生物组成（d）及功能特征（e）差异显著。（右a）两组间差异肠道微生物组成。橘色：BD患者组中富集的肠道微生物；蓝色：HC组中富集肠道微生物。（右b）两组间主要差异菌种（种水平）。

（图源：Li ZM, et al. Mol Psychiatry, 2022）

同时，进一步的相关分析显示，肠道微生物与血清代谢物显著相关，如Akkermansia muciniphila，Faecalibacterium prausnitzii等与叶酸、核黄素等B族维生素、短链脂肪酸、KYN以及GABA等“神经调节物质”的代谢通路关系密切（图3）。

图3 双相障碍（BD）抑郁发作患者中肠道微生物与血清代谢物显著相关。（a）与血清代谢物显著相关的肠道微生物数量。（b）BD患者肠道微生物和血清代谢物相关网络图。红色：血清代谢物，其他颜色：肠道微生物。

（图源：Li ZM, et al. Mol Psychiatry, 2022）

而且，三组学的联合分析还发现，BD患者血清代谢物对大脑功能活动的影响大于肠道微生物对大脑功能活动的影响，提示血清代谢物可能介导了肠道微生物对大脑的调节作用，即肠道微生物及其产生的代谢产物可能通过循环系统向中枢神经系统传递信号，进而调节大脑的功能活动，参与BD抑郁的发病机制（图4）。

图4  双相障碍（BD）抑郁发作患者组和健康对照（HC）组之间肠道微生物、血清代谢物与大脑功能活动关联分析。（a-b）：血清代谢物、肠道微生物与大脑功能连接的协变量分析（CIA）；（c-d）：血清代谢物、肠道微生物分别与大脑 “network” 功能连接相关网络图。

（图源：Li ZM, et al. Mol Psychiatry, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

本研究首次通过对双向障碍（BD）抑郁发作患者肠道微生物、血清代谢物以及静息态功能磁共振等数据进行多组学联合分析的方法，揭示了特定肠道微生物来源的神经活性代谢物与脑功能网络之间的密切关系，进一步促进了BD抑郁发作过程中“脑-肠”轴机制的理解，为进一步探讨BD发生发展过程中的病理生理机制，筛选可靠的生物标志物，构建以肠道微生物为治疗新靶点的药物，实现临床BD的精准诊疗，提供了新的线索。

但由于本结果是在观察性研究的基础上得出，尚不能确定肠道微生物或者血清代谢物改变与BD抑郁发作的因果关系。同时，样本量的大小，疾病的诊断分型等都有可能对结果产生影响。在未来的研究中，需要考虑更多混杂因素对结果的影响，基于时间序列的纵向干预研究，结合BD不同亚型以及动物模型，进行动态研究和因果关系实验研究。 

原文链接： https://doi.org/10.1038/s41380-022-01569-9

张佩芬（左一），胡少华（中），来建波（右一）。

（照片提供自：浙江大学医学院胡少华团队）

浙大一院精神卫生中心来建波博士、张佩芬博士生，以及深圳华大基因李志明博士、丁佳虹博士作为共同第一作者，浙大一院胡少华教授、深圳华大基因聂超教授、郑州大学第一附属医院宋学勤教授、丹麦哥本哈根大学Karsten Kristiansen教授和丹麦技术大学Susanne Brix教授为共同通讯作者。本研究由国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目、浙江省万人计划项目、浙江省自然科学基金等资助，浙大一院精神卫生中心全体医护人员通力合作，共同参与了本项目的顺利实施，本项目也得到了浙江大学脑科学与脑医学学院的大力支持！

胡少华教授团队成员

（照片提供自：浙江大学医学院胡少华团队）

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通讯作者单位简介（上下滑动阅读）  

浙江大学医学院附属第一医院精神卫生科成立于1989年，学科拥有国家健康和疾病人脑组织资源库共建单位、国家精神心理疾病临床医学研究中心浙江省分中心、浙江省精神障碍诊疗和防治技术重点实验室和数理心理健康浙江省工程研究中心等省部级研究平台，是浙江省医学重点学科、浙江省支撑学科、首批精神科国家临床药理基地、住院医师规范化培训基地、浙江大学司法鉴定中心法医精神病鉴定室、浙江大学精神病与精神卫生学硕士、博士学位点等所在单位。在2018年度中国医院科技量值(STEM)榜单中，浙大一院精神病学科位居专科排行榜第9位，在2020年度位列第10位。在复旦版《中国医院排行榜》中，我学科专科声誉进入全国提名，位居第14名，连续6年在华东地区综合医院精神科排名第一、浙江省所有精神科医疗机构排名第一。

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参考文献（上下滑动阅读）  

[1].Merikangas K, Jin R, He J, et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative. Archives of general psychiatry. (2011),68:241-51.

[2].Wegbreit E, Cushman G, Puzia M, et al. Developmental meta-analyses of the functional neural correlates of bipolar disorder. JAMA psychiatry. (2014),71:926-35.

制版︱王思珍

本文完