重大成果：改毒成药，善莫大焉！暨上海科技大学今年首篇Science

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研究背景

血清素/5-羟色胺 (5-HT) 是一种调节大多数人类行为过程的神经递质，靶向 5-羟色胺受体的药物广泛用于精神病学和神经病学。靶向人类血清素 2A 受体 (5-HT2AR) 的药物可用于治疗精神疾病，但其中许多分子都具有致幻作用，这阻碍了它们的临床应用。事实上，麦角酰二乙胺 (LSD)等致幻药和蘑菇衍生的psilocybin都是通过结合5-HT2AR发挥致幻作用。虽然这些药物也具有良好的抗抑郁效应，但它们强劲的致幻作用令人谈之色变，进一步的研究和改进实属必要。

先前的研究已经在睡眠不足的猫和大鼠的脑脊液中鉴定出油酰胺（一种内源性脂肪酸酰胺），并证明它能够增强人血清素 2A 受体 (5-HT2AR) 介导的信号传导。这一结果表明，5-HT2AR对油酰胺和其他内源性脂肪酸的异常敏感性可能是焦虑和抑郁等精神疾病的部分原因。但缺乏 5-HT2AR 与脂肪酸的结构信息限制了研究人员进行基于结构的安全有效抗抑郁药设计的能力。此外，尽管最近的两项研究发表了具有抗抑郁作用的非致幻的药物类似物，但由于5-HT2AR高分辨率结构信息的缺如，学界和产业界仍不清楚如何合理设计此类化合物。

主要结果

2022年1月27日，上海科技大学程建军教授及其合作者在国际顶级学术杂志Science上在线发表了题为“Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs”的重要论文，该研究揭示了人5-HT2AR与致幻药物psilocin（psilocybin的活性代谢物）、D-麦角酸二乙胺 (LSD) 、内源性神经递质 5-羟色胺和非致幻性类似物甘草苷等所形成的复合物的高分辨率结构，为进一步开发致幻剂作为精神疾病的治疗药物奠定了基础。

本研究展示了 5-HT2AR 与致幻药物psilocin（psilocybin的活性代谢物）、D-麦角酸二乙胺 (LSD) 、内源性神经递质 5-羟色胺和非致幻性类似物甘草苷的复合物的精细结构。

作者发现，5-羟色胺和 psilocin之间除了经典作用模式外，还有第二种结合模式。这使得IHCH-7113（抗精神病药lumateperone的亚结构）和几种5-HT2AR β-arrestin激动剂等抗抑郁相关药物的设计成为可能，而这些激动剂在老鼠中没有表现出致幻作用。

图1 | 5-HT2AR 的脂质调节

全文总结

总之，本研究获得的人5-HT2AR与其内外源结合物形成的复合物高分辨率结构数据，以及由此产生的新见解，可为基于结构药物理性药物设计提供了坚实的基础，并推动将致幻/迷幻剂改造成安全有效的非致幻/迷幻剂类似物的研究。

参考文献

Cao D, Yu J, Wang H, Luo Z, Liu X, He L, Qi J, Fan L, Tang L, Chen Z, Li J, Cheng J, Wang S. Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science. 2022 Jan 28;375(6579):403-411. doi: 10.1126/science.abl8615. Epub 2022 Jan 27. PMID: 35084960.

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