焦虑症中的谷氨酸系统——新的治疗方案

焦虑症影响约18%的成年人，这也成为最常见的精神障碍之一。《诊断统计手册5》（DSM-5）将分离焦虑、广泛焦虑障碍（GAD）、社交焦虑障碍（SAD）、特定恐惧症、惊恐障碍和广场恐惧障碍列为焦虑症。虽然DSM-5最近将强迫症（OCD）和创伤后应激障碍（PTSD）从焦虑症类别中删除，焦虑仍然被认为是这些和其他精神障碍，如自闭症谱系障碍(ASD)和抑郁症的突出和令人痛苦的症状。焦虑症与其他精神障碍的共发病与更慢性、更难以治疗的过程相关，并与自杀风险升高相关。此外，焦虑症患者滥用药物和某些医学疾病(如高血压和肠易激综合征)的风险增加。

目前，药物治疗和心理治疗都是DSM-5焦虑症推荐的一线治疗方法。对焦虑症的药物治疗和行为治疗相结合可能比单独的任何一种干预都更有效，特别是对中度到重度焦虑症状患者。认知行为疗法是目前推荐的DSM-5焦虑症的一线心理治疗方法，其他几种心理治疗方法在焦虑症的治疗中也已经证明了其疗效。但真正寻求帮助的患者非常少。在这部分患者中，有46.4%的幸运患者接受了焦虑症的金标准心理治疗，但对治疗没有反应。

DSM-5焦虑症的一线药物治疗主要包括调节血清素神经传递的抗抑郁药物，如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)。尽管目前的治疗指南建议以最大耐受剂量的SRIs药物治疗患者至少8周，但纵向荟萃分析发现，与安慰剂相比，SSRIs只需要4周，SNRIs只需要2周就有统计学显著收益，治疗焦虑的最大疗效直到治疗开始12周后才得到充分观察。

血清素能抗抑郁药与显著的性副作用有关，可限制耐受性和影响依从性。尽管典型药物的耐药性很好，但血清素能抗抑郁药与其他常见的不良反应有关，包括恶心、腹泻、出汗、头痛、震颤、乏力、失眠和嗜睡。突然停用会导致戒断综合症，包括焦虑症状的恶化、恐慌发作、头晕、恶心，这些症状可能相当严重，不进行治疗可能需要几周时间才能消除。

苯二氮卓类药物是另一种被广泛使用的循证药理治疗方法，对DSM-5焦虑症的治疗有强有力的疗效证据。苯二氮卓类在γ-氨基丁酸(GABA)-A受体上起正向变构调节作用，增强整体GABA能活性。GABA是中枢神经系统的主要抑制性神经递质。苯二氮平类药物可以迅速改善焦虑症状，不像含血清素的抗抑郁药，后者需要更长的时间才能产生效果。然而，苯二氮杂卓类药物有滥用和依赖的可能，其不良反应比血清素能抗抑郁药更大。

与急性苯二氮卓治疗相关的常见副作用包括共济失调或身体不协调、疲劳、口齿不清、嗜睡、性功能障碍(性欲下降或性高潮缺乏)、口干、便秘和头晕。长期使用苯二氮卓类药物可能与依赖性、反弹焦虑、停药综合征和记忆障碍有关。

因此，需要寻找新的药理治疗方法治疗DSM-5焦虑症。

谷氨酸系统

谷氨酸是成熟中枢神经系统(CNS)的主要兴奋性神经递质。它在整个中枢神经系统中普遍存在，并在神经发育、认知、学习和记忆形成中起着重要的生理作用。除了谷氨酰胺能的神经传递外，它还在神经元和胶质细胞的各种细胞活动中发挥作用。它在蛋白质合成、能量代谢中起作用，是三羧酸循环的一部分，是缓解氧化应激的谷胱甘肽和GABA的前体。

谷氨酸在焦虑症中的作用

一些研究调查了焦虑症患者谷氨酸水平的特定区域变化。

谷氨酸(Glu)和谷氨酰胺(Gln)具有相似的分子结构，产生相似的磁谱，因此传统上被认为是组成一个标记为Glx的化合物池。在强迫症患者中Glx水平较高或不变，而在社交焦虑障碍患者中Glx水平较低。与对照组相比，社交焦虑患者的前扣带皮层（ACC）的Glu水平比对照组高13.2%。这一增长与社交焦虑障碍状的严重程度有关。

谷氨酸在焦虑相关疾病中的作用

谷氨酸与抑郁症、强迫症和创伤后应激障碍有关，这些疾病的症状重叠，或常与焦虑症共病。针对谷氨酸系统的药物已被用于治疗这些疾病，并取得了一些成功，从而加强了研究谷氨酸能药物治疗焦虑症的论点。

表1：FDA批准的药物适应症以及焦虑症障碍类型

靶向谷氨酸神经传递的药理学药物

表2：焦虑症谷氨酸精神药理学试验综述

氯胺酮

氯胺酮是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，最近发现了更复杂的谷氨酸能作用。氯胺酮在抑郁症和情绪障碍中的疗效于2000年首次得到证明，最近也发现其在焦虑症中的作用。其对广泛性焦虑和/或社交焦虑障碍有效。

美金刚

美金刚通常用于阿尔茨海默氏症，以改善认知症状，与氯胺酮类似，它是NMDA受体的拮抗剂。美金刚对强迫症的治疗效果比广泛性焦虑症更大。

D-环丝氨酸（DCS）

DCS是D-丙氨酸的类似物，可抑制参与细菌肽聚糖形成的酶，并被批准用于耐药性结核病和特定尿路感染。DCS在焦虑症中的使用主要集中在用作行为疗法的增强剂，以增强恐惧消除。在增强基于暴露的CBT治疗焦虑相关疾病（包括焦虑、强迫症和创伤后应激障碍）方面具有统计学上的显著优势。但规模较小，且收益不大。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）

初步数据表明NAC在强迫症和抑郁症等焦虑相关疾病中可能有好处，但对其对焦虑症有效性的研究相当稀少。一项为期16周的试验评估了3000毫克NAC增强对40名强迫症患者的有效性，发现与安慰剂相比，贝克焦虑量表（BAI）显著下降。

利鲁唑

利鲁唑最初是一种抗惊厥药，对各种精神疾病的潜在用途进行了研究，成功率参差不齐。一项研究发现，其对广泛性焦虑症有效。

靶向GABA能神经传递的临床试验

与谷氨酸相反，GABA是神经系统的主要抑制神经递质。焦虑被认为源于兴奋和抑制系统之间的不平衡，从而导致失调。因此，增加GABA活性的药物将抵消谷氨酸的兴奋作用。苯二氮卓作用于GABA-A受体。

左乙拉西坦

左乙拉西坦是一种抗癫痫药，它增加了组织中GABA的浓度。一些证据表明，其能改善难治性创伤后应激障碍和酒精依赖患者的焦虑症状。

加巴喷丁类药物

虽然加巴喷丁和普瑞巴林在化学上与GABA相似，但它们实际上不通过GABA受体起作用；这种机制被认为有助于抗癫痫、抗伤害和抗焦虑作用。值得注意的是，与加巴喷丁相比，普瑞巴林作为α2-δ配体表现出更大的效力，它吸收速度也更快，并且在给药范围内具有更大的生物利用度。

普瑞巴林可以改善GAD患者的焦虑症状，并作为单一疗法和辅助治疗都很有效，普瑞巴林的依从率高于苯二氮卓，因此意味着对药物的耐受性更好。此外，其疗效与每日两到三次剂量的苯二氮卓类药物相似。在GAD患者中，普瑞巴林可能比SNRIs更可取。作为对SSRI或SNRI部分反应患者的辅助治疗，普瑞巴林的疗效优于安慰剂。

加巴喷丁疗效的证据不够有力，临床试验有限。一些证据表明，其对乳腺癌幸存者的焦虑有所改善，对社交恐惧障碍患者的症状有所改善，加巴喷丁仅对病情严重的焦虑症患者有效。

噻加宾

噻加宾是一种抗癫痫药物，可以选择性地抑制GABA的再摄取，从而降低谷氨酸能活性。最大的噻加宾焦虑试验发现，与对照组相比，其与HAM-A分数明显较低有关。其他证据样本量较小，证据不足。

托吡酯

托吡酯是一种抗癫痫药，也被FDA批准为偏头痛预防剂。它通过调节Na+和Ca2+通道的打开，增强GABA，并作为AMPA和kainate受体的拮抗剂。它在治疗SAD方面具有疗效。

丙戊酸

丙戊酸被认为通过抑制电压门控离子通道来降低神经元活性，并通过减少其降解来增加GABA水平的浓度，从而发挥其抗癫痫作用。它在焦虑症中的有效性缺乏临床试验。现有证据表明，其与安慰剂相比，可以将汉密尔顿焦虑量表得分至少提高了50%，症状改善明显更高。对社交焦虑障碍和惊恐障碍也有益处。

结论

尽管存在有效的药理和行为治疗，但焦虑症仍然是许多患者一生中发病的重要来源。

目前可用于治疗焦虑症的循证药理药物包括5-羟色胺能抗抑郁药和苯二氮卓类药物。改变谷氨酸和GABA系统的药物越来越多地被研究为焦虑症的潜在新疗法。

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Madeeha Nasir1, Daniel Trujillo, Jessica Levine, Jennifer B. Dwyer, Zachary W. Rupp, and Michael H. Bloch. Glutamate Systems in DSM-5 Anxiety Disorders: Their Role and a Review of Glutamate and GABA Psychopharmacology. Front. Psychiatry, 19 November 2020

Sec. Psychopharmacology. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.548505

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