加还是不加？SSRI剂量与疗效和耐受性的相关性|喜点评· 第 15 期
《喜点评》医学项目足于领域前沿研究，并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解，旨在为国内精神/神经内/心理科同仁搭建桥梁，实现研究成果向临床实践的转化。
本期《喜点评》，我们邀请到了吉林大学第一医院神经内科 邓方副主任医师、哈尔滨市第一专科医院心理科 徐佳主任医师、大连医科大学附属第一医院心理科 张文娣主任医师，针对一项探讨SSRI剂量与疗效和耐受性的相关性的研究进行点评。
目前，5-HT再摄取抑制剂（SSRI）已成为抑郁症（MDD）的一线治疗手段，但此类药物的最佳治疗剂量仍未明确。美国精神医学学会（APA）实践指南指出：“如果可以耐受副作用且尚未达到药物剂量上限，则优化药物剂量是合理的第一步。” 该基于II级证据的建议，表明增加抗抑郁药剂量是“基于中等临床证据级别的” 。
既往Meta分析研究结果显示，抗抑郁药物在治疗剂量范围内，剂量反应曲线平坦（≥100mg丙米嗪当量, 100 mg丙咪嗪≈120 mg舍曲林≈100 mg 氟伏沙明≈20 mg 帕罗西汀/氟西汀≈33.3 mg西酞普兰≈16.7 mg艾司西酞普兰）；另一方面，随着抗抑郁药物剂量的增加，不良事件发生率则呈上升趋势。另有Meta分析纳入了针对MDD患者的4项固定剂量及4项剂量递增试验，旨在探究SSRI的药物剂量反应；结果显示，SSRI的剂量与治疗反应之间存在微弱的正相关关系，提示SSRI的剂量反应曲线可能不同于其他抗抑郁药。
为进一步明确SSRI治疗MDD 时的量效关系，JakubovskiEwgeni等开展了一项Meta分析，共纳入40项研究、10039名受试者，收集了治疗反应、全因停药率及副作用所致停药率等数据，并进行了分析。
研究结果显示：
1. SSRI剂量与治疗反应曲线（图1）
治疗时间对治疗反应具有显著影响[log（周+ 1）= 0.23（95％CI：0.13-0.33; p <0.0001）]，剂量和时间之间存在显著的相互作用[0.0007（95％CI：0.0001-0.0013） ; p = 0.0196）]。更高剂量的SSRI与更强的治疗反应相关。
图1 剂量对SSRI纵向反应曲线的影响
2. SSRI对抑郁症状改善程度的影响
（1）SSRI剂量（丙米嗪当量）与抑郁症状改善程度显著相关（β=0.00053，95%CI 0.00018–0.00088，Z=2.98，P=0.0029）。
（2）剂量范围为200-250 mg丙米嗪当量时，SSRI对抑郁症状的改善效应最强。
（3）当将SSRI剂量作为特定的剂量类别而非连续变量进行研究时，剂量与抑郁症状改善程度之间仍存在显著相关性（亚组差异检验，χ2=54.4，df=3，p<0.001）。
3. SSRI对耐受性的影响
（1）较高的SSRI剂量与较低的全因停药率之间存在轻度但具有统计学意义的相关性（β−0.00093，95%CI−0.00165–（−0.00021），Z−2.54，P=0.0110）。
（2）较高的SSRI剂量与较高的副作用所致停药显著相关（β=0.0020795% CI 0.00071–0.00342，z=2.98，p=0.0028）。
综上，该研究提供了支持临床指南的证据：更高剂量的SSRI与更强的疗效有关；剂量范围为200-250 mg丙米嗪当量时，SSRI的疗效最佳。在疗效更强的同时，高剂量的SSRI也降低了耐受性，但高剂量SSRI的总脱落率降低，或可归因于其更强的疗效。
文献索引：
Jakubovski Ewgeni,VarigondaAnjali L, Freemantle Nicholas, et al. Systematic Review and Meta Analysis:Dose Response Relationship of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors inMajorDepressive Disorder[J]. Am J Psychiatry. 2016; 173(2): 174-83.
（专家按姓氏首字母排序，排名不分先后）
本项研究是发表于美国精神病学杂志的Meta分析，立意于明确5-HT再摄取抑制剂（SSRI）治疗抑郁症（MDD）时的量效关系，切中临床治疗需求。研究者们开展的分析共纳入了40项研究、10039名受试者，收集了治疗反应、全因停药率，以及副作用所致停药率等数据，并进行了统计分析。研究结果为支持临床指南（“如果可以耐受副作用且尚未达到药物剂量上限，则优化药物剂量是合理的第一步。”）提供了证据。
基于我的临床经验，在治疗剂量下抗抑郁效果欠佳时（即一种抗抑郁药足量治疗2~4周仅有部分应答或无应答时），则首先考虑优化治疗，即增加抗抑郁药的剂量。如：在临床上西酞普兰、舍曲林等SSRI类药物加量后，效果都有进一步提高，且副作用增加不明显，患者可以耐受。原因在于，这些药物本身副作用较轻微，故不仅提高疗效，而且不增加患者因不能耐受而中断治疗的可能。
然而，如果在SSRI加量后治疗效果仍不理想，通常可采用增效治疗或者是换用不同种类的抗抑郁药。增效治疗包括联用非抗抑郁药或不同种类的抗抑郁药。SSRI与非抗抑郁药合用，最常选用的是小剂量奥氮平或丁螺环酮等。这种增效方案对于伴有失眠和焦虑的患者效果较好，往往可以很快减轻痛苦，提高患者的依从性；对于伴有失眠的抑郁患者，也常常联合使用不同种类抗抑郁药方案，比如联合使用西酞普兰和阿戈美拉汀。对于SSRI加量后仍无明显应答的情况，也可以考虑换用不同种类的抗抑郁药。
本项研究讨论了更高剂量的SSRI与抗抑郁疗效之间的关系，为支持临床指南（“优化药物剂量是合理的第一步”）的提供了证据，也是研究的精彩之处。
临床工作中，普遍存在由于药物见效缓慢即更改治疗方案（如中途调剂、更换药物种类或联合治疗）的现象。本研究所得结论为临床医生提供了很好的启示作用，即在药物未达到说明书最高剂量时，可通过加量来寻求更好的疗效。另外，研究还指出了剂量范围为200-250 mg丙米嗪当量时，SSRI的疗效最佳这一理念，这对于指导非线性药代动力学药物的使用具有现实意义。
本研究也存在不足之处，即由于没有具体药物的临床对比和分析，不能客观、无偏倚地反映出剂量和疗效之间的关系。如SSRI类抗抑郁药舍曲林符合线性药代动力学特点，而帕罗西汀则具有非线性药代动力学特点，这可能会在一定程度上影响结果的可靠性。未来的研究中，如能将6种SSRI类药物进行对比，则会更具说服力和临床指导意义。
在抑郁症治疗方面，我有以下几点体会：
（1）在明确诊断的前提下，首选用药至关重要。对此，临床医生需要综合评估药物的疗效与不良反应，区分患者的类型，并根据患者自身偏好进行选择；
（2）知晓药物的有效剂量是一个范围，需根据不同患者的个体差异进行个体化治疗；
（3）选药后不要轻易更换，医生和患者都要保持耐心；药物疗效的观察需达到足够的时间，并尽量达到药物说明书上限。
（4）如需调整用药方案，则往往遵循以下顺序：如疗效不佳且未达上限，则会将药物加量；如已达上限但仍疗效不佳，则会先加用增效剂治疗；如增效治疗效果不佳则会考虑更换药物；如换药无效则采取联合治疗。
总之，在临床中，SSRI类抗抑郁药西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀均有增量治疗的实践。需要注意的是，当出现SSRI类抗抑郁药加量后仍疗效不佳时，临床医生需注意评估患者是否因共病或家族遗传等问题影响了疗效，如此综合考虑才能使患者收获最佳的治疗效果。
本项研究最大的亮点在于样本量大，数据分析的结果说服力强，为临床医生在使用西酞普兰或其他SSRI类抗抑郁药物治疗时的有效剂量或脱落剂量方面有临床指导意义。
西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林在临床加量后，均可达到相对良好的治疗效果。比如，西酞普兰起效后，在20-40 mg逐渐增加剂量的过程中，由于副作用造成的脱落比例很小，患者一般都可以耐受。而本研究中提到的最佳疗效的约60-80 mg西酞普兰用量（200-250 mg丙咪嗪当量）实际很少涉及，理论上按照剂量滴定效应，治疗效果更好的结论是成立的，同时因药物不良反应而脱落明显的情况也是存在的，因此研究具有前瞻性，对临床医生开展科研具有启发意义。
临床上，面对药物加量后疗效不理想的情况，可以采用其他辅助药物（如非典型的抗精神病药物）起到增效剂的作用。如果仍耐受性差，可能考虑换药。