深部经颅磁刺激（dTMS）治疗抑郁：全球首项多中心随机双盲对照研究 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了北京大学第六医院 范滕滕博士及沈阳军区总医院 徐天朝主任，针对首项探讨深部经颅磁刺激（dTMS）治疗抑郁的全球多中心随机双盲对照研究进行点评。
经颅磁刺激（TMS）是一种新型无创性治疗手段：操作者将线圈置于患者头皮并通电，快速改变的电流可产生时变性磁场，无损透过头皮及颅骨，针对特定大脑皮质诱发感应电活动，改变刺激部位的神经元活性及神经网络连接，进而发挥治疗效应。使用连续可调重复刺激的TMS被称为重复经颅磁刺激（rTMS）。
此外，采用H型线圈的TMS可直接刺激更深层、更广泛的脑组织，即H型线圈深部经颅磁刺激（dTMS）。多项开放标签研究显示，dTMS可产生具有临床显著意义的治疗效应；然而，其针对抑郁的疗效及安全性仍需在样本量更大的、设置伪刺激手段的随机对照研究中加以确认。
在这一背景下，来自以色列、德国、美国、加拿大等国家的研究者开展了首项全球多中心双盲对照研究，并发表于权威精神病学期刊《世界精神病学》。该研究于全球20个中心开展，共纳入了233名抑郁症患者，年龄22-68岁，既往1-4次抗抑郁药治疗失败，或本次发作期间无法耐受至少两种抗抑郁药治疗，基线临床总体印象-严重度量表（CGI-S）≥4，21项汉密尔顿抑郁量表（HDRS-21）总分≥20。
这些患者被随机分入活性dTMS组及伪刺激组，首先经过1-2周的药物（如抗抑郁药、心境稳定剂及抗精神病药）洗脱期，随后在4周的急性期治疗内接受了20次dTMS治疗，频率为18Hz，作用部位为前额叶皮质；此后进入维持治疗期，每2周治疗1次，为期12周。研究主要疗效终点为21项汉密尔顿抑郁量表（HDRS-21）总分自基线至第5周的变化情况，次要疗效终点为第5周时的有效/治愈率。
图1 dTMS（深色）与伪刺激组（浅色）的HDRS-21减分趋势（Levkovitz Y, et al. 2015）
最终的意向治疗样本共包含212名患者。结果显示，治疗5周时，dTMS组受试者的HDRS-21减分为6.39分，显著高于伪刺激组的3.28分（p=0.008），效应值为0.76；dTMS组的有效率（38.4% vs.21.4%, p=0.013）及治愈率（32.6% vs.14.6%, p=0.005）同样显著高于伪刺激组。相比而言，既往药物治疗失败次数较多的患者对dTMS的应答稍差，但相比于伪刺激也呈现疗效更优的趋势。
此外，在为期12周的维持治疗期内，dTMS相比于伪刺激的疗效优势得以保持：第16周时，HDRS-21减分差为2.47（p=0.0259），有效率也显著高于伪刺激（44.3% vs. 25.6%, p=0.0086）。
研究者还对两组受试者处于治愈/有效状态的时间进行了比较。dTMS组受试者处于治疗有效状态的平均周数为4.9周，显著高于伪刺激组的2.8周（p=0.001）；两组处于治愈状态的平均周数分别为3.7周和2.1周（p=0.003）。
总体而言，dTMS的安全性及耐受性良好，常见不良事件包括治疗部位不适及疼痛、头痛等。一名26岁的女性患者在第9次dTMS治疗中出现了全身性癫痫发作，持续约2分钟，与患者在治疗前夜过量饮酒而未报告有关。
研究者指出，本项多中心随机对照研究显示，对于当前对抗抑郁药应答不佳的抑郁症患者而言，dTMS是一种有效且耐受性良好的抗抑郁治疗手段，且疗效较为持久。
文献索引：Levkovitz Y, et al. Efficacy and safety of deep transcranial magnetic stimulation for major depression: a prospective multicenter randomized controlled trial. World Psychiatry. 2015 Feb;14(1):64-73. doi: 10.1002/wps.20199.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
本项研究是深部经颅磁刺激（dTMS）治疗抑郁障碍的首项全球多中心双盲对照研究（包括美国、以色列、德国、加拿大等多个研究中心），研究结果显示对于抗抑郁药应答反应不佳的抑郁症患者而言，dTMS是一种有效且耐受性良好的抗抑郁治疗手段，且抗抑郁疗效能够较为持久地保持。
传统TMS只能作用于浅表大脑皮层，采用H型线圈的dTMS则可以直接刺激更深层、更广泛的脑组织，而更深的刺激可能更有利于到达大脑的纤维束，进而发挥更理想的抗抑郁效应。目前dTMS在国内虽然处于临床科研阶段，但随着刺激线圈的改进以及导航定位系统的精准化提高，相信会在近期广泛应用于临床实践。
rTMS对脑功能的影响越来越引起全球的重视，既往多应用于癫痫、帕金森、脑血管病等神经科疾病的治疗，近年来在抑郁症、焦虑症、物质依赖、失眠以及精神分裂（阴性症状、幻听）等疾病的治疗方面取得了许多可喜的进展。2008年重复经颅磁刺激（rTMS）获美国食品及药物管理局（FDA）批准，用于治疗药物应答不佳的重性抑郁障碍（MDD）。2016年8月加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）发布的成人抑郁症的管理指南中，rTMS作为一线物理治疗方案予以推荐。美国临床经颅刺激学会（Clinical TMS Society）专家共识建议使用rTMS治疗DSM-5重性抑郁单次发作或复发患者，或者抗抑郁药治疗临床效果不佳或耐受不良的患者，并可用于抑郁障碍的巩固期和维持期治疗。
在日常临床工作中，我们会根据患者的临床表现和影像检查结果，决定刺激部位、刺激模式、强度、频率以及疗程等，综合设计个体化的精准治疗方案。rTMS可以单独或联合药物治疗，但是对于病情严重伴有自杀观念的抑郁障碍患者不建议单独使用rTMS治疗。
rTMS总体安全性及耐受性良好，只有在高强度磁刺激时才可能会导致大脑皮质神经因过度刺激而诱发癫痫和其他不良反应。所报道的不良反应为头皮不适、一过性头痛等，极少数出现了抽搐发作、失眠、恶心、听觉异常等。
1. 癫痫或惊厥；2. 严重颅脑疾病；3. 头颅或体内存在金属磁性材料（电子耳蜗、部分心脏起搏器）的患者不适合应用rTMS治疗；针对孕妇和儿童患者，目前关于rTMS疗效及安全性的循证医学证据相对较少，需权衡利弊，谨慎使用。
rTMS已经越来越多地被国内外学者应用于临床及科研领域，在探索脑功能的各个方面都具有广阔的前景。但也存在一些不确定的因素需要引起临床医生的关注：1. 对于刺激部位、治疗参数设定以及治疗时程仍需要进一步标准化；2. 目前该治疗手段的作用机制并不明确，对脑代谢、脑血流以及脑组织的病理生理影响仍需更为长期的观察；3. rTMS如何与药物治疗、康复治疗等联合应用尚需进一步探索。
经颅磁刺激（TMS）的诞生至今近30年，其作用机制独特，通过瞬间磁场变化在脑内产生感应电流引起中枢神经元的生理生化反应而起到临床效应，具有无痛无创副反应小的特点，越来越广泛地应用于精神心理科临床，成为有望替代ECT治疗难治性精神分裂症及抑郁症的有效手段。
TMS的发展经历了单脉冲刺激、成对脉冲刺激、重复性刺激（rTMS）、深部经颅磁刺激（dTMS）的过程。本研究表明，dTMS是一种有效且耐受性良好的抗抑郁治疗手段。
我院rTMS主要应用于门诊心理疾病患者，以及不同科室住院患者中伴发精神心理症状者，日均治疗30人次左右。应用最广泛的三大类疾病为睡眠障碍、焦虑、抑郁。对于一些特殊病人，如围产期患者、对药物抗拒或不能耐受者尤为适用。原发性睡眠障碍患者、躯体疾病引起的焦虑抑郁患者适合使用rTMS，依从性好的患者效果较为显著；有心理因素或突发事件引起的失眠、焦虑、抑郁患者单纯使用rTMS效果一般，推荐药物、心理治疗、rTMS合用，效果更为明显。严重精神病患者（包括精神分裂症、躁狂症、器质性精神障碍）急性期间不建议应用经颅磁治疗。
注意事项方面，头颅内置有金属异物、带心脏起搏器者、有耳蜗植入物者、有颅内压增高者禁用rTMS；有癫痫病史及癫痫病家族史的患者慎用；对孕妇、婴儿和不能表达自己感觉的人慎用；血压高和血压不稳者慎用；严重头痛、头部损伤等神经损伤者慎用；急性大面积脑梗塞患者应慎用。
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