协和神外| 尼妥珠单抗与放疗联合治疗新诊断的弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG):Ⅲ期临床试验结果公布

协和神经肿瘤周刊

第14期 

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，脑干肿瘤约占儿童中枢神经系统肿瘤的10-15%，而弥漫性内生性脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG)是一类儿童最常见的脑干肿瘤，占这一年龄组脑干胶质瘤的80%以上。

根据2016年世界卫生组织发布的《中枢神经系统肿瘤分类》(Classification of CNS tumor, 2016)，DIPG被重新归于H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤中的一种。DIPG是一种恶性程度极高的癌症, 由于其临界位置和浸润性，不适合通过手术切除。截止目前，对于DIPG尚无有效的治疗方法，患儿确诊后2年生存率低于10%，5年生存率低于1%。诊断后中位生存时间小于1年。

尼妥珠单抗（Nimotuzumab）是一种针对表皮生长因子受体(EGFR)的重组人源单克隆抗体。在一个将人类脑肿瘤细胞系移植到裸鼠体内的体内实验中，研究人员发现单用尼妥珠单抗或尼妥珠单抗联合放疗（RT）的效果优于单纯放疗，可有效减少CD133+肿瘤干细胞的数量。

也有研究证明，尼妥珠单抗联合放疗可提高人胶质瘤细胞系(U87MG)的放射敏感性，导致皮下肿瘤自发生长明显延迟，抑制肿瘤血管生长和皮下肿瘤细胞增殖。这些数据表明，抗EGFR单克隆抗体在人胶质母细胞瘤细胞中起着放射增敏剂的作用。同时，2015年一项评估尼妥珠单抗在新诊断的胶质母细胞瘤中治疗效果的临床试验也发现尼妥珠单抗虽然在延长患者的PFS和OS方面无统计学显著意义，但在患者中耐受性良好，不良反应较轻。

近日，一项面对德国、意大利和俄罗斯的单臂Ⅲ期临床试验落下帷幕。其结果在2019年3月4日发表于Journal of Neuro-oncology，通讯作者为德国埃森大学与波恩大学儿科G. Fleischhack博士。这一试验共纳入42名年龄在3-20岁之间的患者，均有临床和影像学证据证实其诊断为DIPG。全部42名患者均接受了尼妥珠单抗联合放疗的治疗方案。

本次Ⅲ期临床试验预设主要终点为6个月时无进展生存期(PFS-6),次要终点为总生存率（OS）、客观反映率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性和耐受性。其中，疾病控制率指第12周出现完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的参与者人数占参与研究人数的比例，总体反应率被定义为所有部分或全部反应的患者占参与研究总人数之比，总生存期定义为从诊断或复发到死亡的时间。虽然未达到主要终点（PFS-6），但作者在最后指出，同时使用放疗和尼妥珠单抗治疗是可行的，且在门诊进行治疗后PFS和OS与住院进行放疗和增强化疗的效果相当。

文章原文链接

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11060-019-03140-z

或长按扫描下面的二维码

编译者按

弥漫性内生性脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG)是一类儿童最常见的脑干肿瘤，其恶性程度极高，且目前尚无有效的治疗方法。临床上常通过放射治疗延迟疾病进展，以尽可能延长生存期。同时，尼妥珠单抗可特异结合EGFR，对富含EGFR的上皮来源肿瘤可起到积极识别的作用。

本次研究着眼于DIPG，运用尼妥珠单抗和放射治疗联合疗法。这一疗法虽然未达到试验主要终点（PFS-6），但其毒性较低，产生的不良反应事件较少且患者耐受性较好。同时，尼妥珠单抗和放疗联合方案可以在门诊中快速进行。

研究方法

本次临床试验入组标准包括临床和影像学证据新诊断的DIPG患者、年龄在3-20岁以及Lansky或Karnofsky指数>40%。患者肾脏、肝脏功能和血液系统状态需正常。主要排除标准包括：脑桥胶质瘤为继发性恶性肿瘤或低级别脑干胶质瘤的患者；既往曾进行过抗肿瘤治疗的患者，包括化疗、免疫治疗、放疗；既往使用重组人或鼠抗体的患者或对已知抗体过敏的患者。本次临床试验未报道肿瘤活检患者数据。

最终入组的患者共有42名（16名男性和26名女性患者）（表1），均接受了每周一次的尼妥珠单抗治疗，其剂量为150mg/每平方米体表面积。同时，给予剂量为1.8Gy/天的外照射治疗。当患者出现病情进展、不可接受的毒性反应或患者自愿退出时停止尼妥珠单抗与放疗联合治疗。

表1 患者的基线数据及临床特征

生存分析

在主要终点，即6个月时无进展生存期(PFS-6)方面，试验发现尼妥珠单抗与放疗联合治疗后患者PFS-6并无显著提高（p=0.0541）。试验组患者PFS-6为36.9%，1年时无进展生存率为5.3%，中位PFS为5.8个月。在总体生存期方面，中位OS为9.4个月，1年总体生存率和2年总体生存率分别为33.3%和4.8%（图1）。 

当尼妥珠单抗结合放疗治疗12周后，2例患者出现部分缓解（PR），占 4.8%，27例患者表现为病情稳定（SD），占64.3%，10例患者出现疾病进展（PD），占23.8%。同时3例患者出现无法评估的情况（1例患者早期死亡，1例患者无法进行影像学评估，1例患者不表现为典型的DIPG）。由此可得，12周时患者的客观响应率（ORR）为4.8%，疾病控制率（DCR）为69.1%。

图1 尼妥珠单抗联合放疗治疗意向治疗人群（ITT）的Kaplan-Meier曲线。左：无进展生存期（PFS），右：总体生存期（OS）

不良反应

在本次试验中，42名患者每人接受尼妥珠单抗注射的中位次数为18次（范围为1-24次），接受治疗的中位时间为5.4个月（范围为0.1-9.6个月）。在这42例患者中，共报道了368例不良反应，在所有患者中均有发生。严重不良反应（SAE）出现66例报道，涉及35名患者（83.3%）。在这些不良反应事件中，8例严重不良反应（涉及2名患者，4.8%）和64例非严重不良反应（涉及21名患者，50%）可能、很可能或确定与尼妥珠单抗和放疗联合治疗相关。

其中。报告最多的不良反应包括脱发(14.3%)、呕吐(7.1%)、头痛(7.1%)和放射性皮肤损伤(7.1%)。放疗后数周患者发生的头痛、疲劳、呕吐、恶心和暂时性神经系统恶化等症状可能由放射后水肿导致，需要使用地塞米松进行治疗。而2名患者出现的严重不良反应分别为复发性肿瘤内出血和急性呼吸衰竭。

表2 可能与尼妥珠单抗和放疗联合使用相关的不良反应发生率

小结

这一单臂Ⅲ期临床试验为未来DIPG治疗提供了新的可能性。虽然试验结果未达到主要终点（PFS-6），但其相关不良反应发生较少，毒性较低，产生的不良反应事件少且患者耐受性较好。同时，尼妥珠单抗和放疗联合方案可以在门诊中快速进行，患儿可回家休息或上学学习，治疗效率较高，对患儿生活影响较小。

这一临床试验也存在一定局限性。首先，这是一项单臂、非随机对照研究，故在结果分析中无法参考对照组数据，一定程度上影响了结果的可靠程度。其次，该试验总体纳入人群偏少，仅纳入42名参与者，故严谨程度受到影响。此外，在结果分析中未涉及和其他疗法的不良事件发生率，及住院环境中增强化疗和放疗联用的效果，故相关比较的可信性受到一定程度影响。以上局限性也提示我们这一试验结果的准确性仍待商榷，应用于临床实践时需全面考察。

DIPG作为一类儿童最常见且恶性程度极高的脑干肿瘤，危害着儿童的生命健康。这一临床试验也启示我们在探求DIPG有效治疗方法时，可以更多思考靶向治疗和传统放射治疗的联合疗法。也可进一步研究DIPG的遗传物质改变和分子通路变化，从而随着对DIPG分子生物学特征了解的进一步加深。将有更多针对性的靶向治疗应用于其诊疗，做到有效控制肿瘤体积，保持正常神经功能，以点亮DIPG患者的预后前景。关注不同肿瘤亚组的治疗也可针对性提高患者生存率及无进展生存期。

编译作者

北京协和医院神经外科，北京协和医学院临床医学八年制2014级博士生 陈雯琳

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后

联系我们

北京协和医院神经外科恶性肿瘤专家出诊时间：

马文斌主任医师 周四上午特需门诊。

王裕副主任医师 周四下午特需门诊。

（建议想进行治疗方案咨询或参加临床试验咨询的患者选择上述门诊时间进行面诊。）

患者加入微信群，扫描二维码加好友。

往期报道

协和神经肿瘤周刊

 

《协和神经肿瘤周刊》由北京协和医院神经外科与神外前沿新媒体共同采写制作，报道本领域最新前沿进展，学术主编马文斌教授，欢迎业界专家供稿与支持；转载需注明出处并保障文章的完整性，联系邮箱[e-mail]；