协和神外| 阿西替尼对比既往最优替代治疗方案在复发胶母细胞瘤中的疗效 一项Ⅱ期随机临床对照试验

协和神经肿瘤周刊

第15期 

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，复发的胶质母细胞瘤（GBM）相关治疗一直是一个棘手的问题，研究者们对此开展了许多临床试验，希望可以为临床决策提供指导和帮助。我们回顾了一篇发表在神经肿瘤领域的经典期刊《Journal of Neuro-oncology》上的题为《Randomized phase Ⅱ study of axitinib versus physicians best alternative choice of therapy in patients with recurrent glioblastoma》1的临床Ⅱ期随机对照试验（阿西替尼和医师最优治疗方案在复发胶母细胞瘤中的对比——一项Ⅱ期随机临床对照试验），论文的第一作者是比利时布鲁塞尔医院肿瘤科的Duerinck教授。

研究共纳入44名受试者，有22人接受阿西替尼治疗，有20人接受以贝伐单抗（BEV）为主的“既往最优治疗”，有2人接受以洛莫斯汀为主的“最优治疗”。研究发现6个月肿瘤无进展生存期（6-month progression-free survival rate, 6-month PFS%）阿西替尼组和“最优治疗”组分别为34%（95% CI: 14-54）和28%（95%: 8-48），中位生存期（median overall survival，median OS）分别是29周和17周。经RANO评价标准评定的客观缓解率（objective response rate，ORR）两组分别是28%和23%。PET/CT组学提示对阿西替尼有应答的病人，85%在影像学上有肿瘤的缩小。15位使用皮质醇的病人接受了阿西替尼治疗后有4人可以停药，有7人可以逐渐减少皮质醇用量，阿西替尼组常见的3级及以上副作用是疲乏（9%）、腹泻（9%）和口腔过敏（4.5%）。

该II期试验的结果证实阿西替尼较既往最优治疗方案在复发胶母细胞瘤中可能有更好的临床效果与更少的副作用。

编译者按

胶母细胞瘤（GBM）是颅内恶性程度最高的原发性肿瘤，经目前国际上推荐的标准治疗方案（Stupp方案）治疗后，生存期（overall survival，OS）维持在16-20个月，中位无进展生存期（median progression-free survival，median PFS）为6.9个月。转移、耐药、复发是肿瘤治疗领域的三大难题，复发胶质瘤不但影响患者的寿命和降低生活质量，同时也对临床的治疗策略不断提出挑战。有关复发胶质瘤临床试验的结果接连公布，但是成功者寥寥可数。

阿西替尼（Axitinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要作用在VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-KIT等靶点。目前阿西替尼主要用于既往细胞因子相关治疗方案（IL-2、IFN-a）、肿瘤疫苗、过继免疫疗法（CIK，DC-CIK）等治疗失败（进展、复发、转移、无法耐受、换药等）的成人进展性肾细胞癌和抗血管药物（如多靶点VEGF药物）失败的晚期肾细胞癌患者，具有一定的临床应用前景。此II期临床试验将阿西替尼和既往最优治疗方案在复发胶母细胞瘤中进行疗效和副作用对比，得出阿西替尼比既往最优方案有更好的治疗效果和更好的耐受性，在临床治疗策略中值得考虑。

论文拾粹

GBM具有很强的侵袭性，周边有很多微小的血管组织，便于提供其侵袭所需要的种种成分，例如营养、氧供、细胞因子等等2。血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）就是GBM微环境中非常重要的分子之一。证据表明GBM的增殖和VEGF及VEGF受体（VEGFR）的激活有关。贝伐单抗（bevacizumab，BEV）就是一种非常经典的VEGF受体拮抗剂，在肿瘤中有广泛的应用，BEV在复发GBM中的客观缓解率（objective response rate, ORR）是28-35%，median PFS有11-17周，median OS有26-37周3。因BEV有着相对出色的表现，美国FDA也在2009年批准其用于复发胶母细胞瘤的治疗。虽然获批上市，但BEV无论单用还是联用在提升复发GBM患者OS的表现都不尽如人意，这也启发着临床研究者和一线临床医生，研究更多的新药和挖掘更多的靶点。阿西替尼属于口服多靶点（其中就有VEGF）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批用于一线治疗方案失败或转移的肾细胞癌，体外模型证实阿西替尼有抗血管生成的作用，并且在出现BEV耐药时可以适当延长模式动物的生存期4。

方法学：

选取成年（年龄≥18岁）经证实有复发或进展的GBM患者；入组患者之前接受过手术、放疗和相关化疗（如替莫唑胺化疗），但放疗和化疗分别距随机分组时间要分别超过3个月和4周；病人颅内的病灶由RANO标准进行影像学评价，试验结束后病人还要接受PET/CT检查来评估颅内病灶的进展情况。如果入组病人出现了相关不良事件（如颅内出血、心血管病、凝血机制异常等）则及时进行补救。

该Ⅱ期、双臂、开放标签的随机临床对照试验共纳入44名患者,有22人接受阿西替尼治疗，20人在既往最优治疗组接受贝伐单抗治疗，2人接受洛莫斯汀治疗。首要结局指标是6个月PFS（6-month PFS%），次要结局指标包括由RANO标准得出的客观缓解率（objective response rate，ORR）和副作用。研究者还绘出了OS和PFS的生存曲线。

结果：

阿西替尼组患者（22人）最初均以10mg/d的剂量服用，之后有5人剂量扩大到14mg/day，3人扩大到20mg/day；BEV（20人）按照每两周10mg/kg，洛莫斯汀（2人）按照每六周110mg/m2的剂量服用。阿西替尼组的6-mon PFS%、median PFS、median OS分别是34%（95% CI，14-54）、13 周 (95 % CI, 11–14 周)、29周（95% CI，17-40周）；既往最优治疗组的6-mon PFS%、median PFS、median OS分别是28%（95% CI，8-48）、10周（95% CI，3-16周）、17周（95% CI，1-34周）。两者的median PFS和median OS没有统计学差异（log-rank P value = 0.280; P value = 0.681）。两组的ORR分别是27%和23%。阿西替尼组在试验前有15人接受皮质醇激素治疗，接受药物干预后4人可停用激素、7人可减量；对照组有16人接受皮质醇治疗，药物干预后1人可停药、11人可减量。

作者又对胶质瘤中常见的MGMT和IDH突变进行了人群水平的研究，结果发现，接受阿西替尼治疗的MGMT启动子甲基化的病人在统计学上有更好的获益，但是阳性结果并不显著；IDH突变与非突变没有OS和PFS的差异。

统计了两组人群的副作用，阿西替尼组常见的3级及以上副作用是疲乏（9%）、腹泻（9%）和口腔过敏（4.5%）。

小结

该临床研究发现了阿西替尼可以帮助适当修复血-脑、血-肿瘤屏障从而降低患者对皮质醇激素的需要。另外很重要的是该研究也发现了MGMT是一个区分阿西替尼靶向药在复发GBM中疗效的标志物，日后的研究可以多对该靶点进行突破。总之阿西替尼在复发GBM中有潜在的临床获益和较为可控的毒副作用，因为该II期随机临床对照试验纳入人数偏少，因此还要在更大规模的前瞻性队列中对其疗效进行验证。基于目前的证据和其他的相关资料，将阿西替尼和其他治疗策略（如免疫检查点抑制剂）联合也是一个可以进一步探究的领域。

Figure legend: 

图一、实验组和对照组病人的预后情况。左图代表实验组和对照组患者的无进展生存期（PFS），右图代表了实验组和对照组患者的生存时间（OS）

图二、阿西替尼组和对照组的客观缓解率（ORR）情况

图三、阿西替尼组和对照组的副作用汇总情况

原始文献链接：

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11060-016-2092-2

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参考文献

1.Duerinck J, Du Four S, Vandervorst F, et al: Randomized phase II study of axitinib versus physicians best alternative choice of therapy in patients with recurrent glioblastoma. J Neurooncol 128:147-155, 2016

2.Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al: Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 10:459-66, 2009

3.Reardon DA, Turner S, Peters KB, et al: A review of VEGF/VEGFR-targeted therapeutics for recurrent glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 9:414-27, 2011

4.Lu L, Saha D, Martuza RL, et al: Single agent efficacy of the VEGFR kinase inhibitor axitinib in preclinical models of glioblastoma. J Neurooncol 121:91-100, 2015

编译作者

北京协和医院神经外科住院医 赵炳昊

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后

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