江基尧教授：颅脑创伤循证医学证据的科学观|【中华神外】2016年第六期“名医讲堂”

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今天刊登的是上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科江基尧教授在《中华神经外科杂志》2016年第六期上发表的《颅脑创伤循证医学证据的科学观》，欢迎阅读。

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颅脑创伤循证医学证据的科学观

江基尧教授介绍  

江基尧教授，主任医师、博士生导师。国务院特殊津贴专家、卫生部有突出贡献中青年专家，上海市颅脑创伤研究所所长，世界神经外科医师联盟(WFNS)执行委员，中华医学会创伤学分会候任主任委员，中华医学会神经外科学分会常委，中国医师协会神经外科医师分会副会长，国内外知名颅脑创伤专家。成功地抢救了4000余例疑难危重颅脑创伤患者。主编《现代颅脑损伤学》和《颅脑创伤临床救治指南》。牵头制订《中国颅脑创伤外科手术指南》和《中国颅脑创伤脑保护药物指南》。以第一作者和通信作者在《Neurosurgery》等国际神经外科杂志发表论著60余篇，总影响因子＞200分，被国外引证＞1 200次。以第一完成人荣获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、上海市科技进步一等奖。

2001年以来，关于颅脑创伤国际多中心随机对照临床研究（randomized clinical trial，RCT ）研究成果相继发表在《The New England Journal of Medicine》和《Lancet》，这些研究内容包括颅脑创伤患者的颅内压（intracrani al pressure，ICP）监测[1]、去大骨瓣减压术[2]、低温技术[3-4]、超大剂量糖皮质激素[5]、钙拮抗剂[6]、黄体酮[7-8]、止血剂[9-10]等，引起全世界神经外科医生的高度关注，极大地影响了全球颅脑创伤临床救治方法。目前对于药物治疗颅脑创伤的RCT结果无明显争议。然而，对于ICP监测技术、去骨瓣减压术、低温技术等国际循证医学证据应如何科学、客观、正确地解读？本文着重探讨这些循证医学证据的释义，并以此为依据规范我国颅脑创伤的临床治疗策略。

循证医学研究方法学在全球颅脑创伤规范化救治中的重要作用

所有国际循证医学的研究方法均为随机、双盲、前瞻性、多中心研究得出的科学结论，其结果毋庸置疑属于一级证据，推动了全球颅脑创伤的科学救治、规范化救治。例如：由于任何脑保护药物均需通过临床循证医学研究，因此极大地减少了药物浪费、经费负担以及药物的毒副作用。研究表明，ICP≤2.67kPa（20 mmHg）的脑挫裂伤患者行去骨瓣减压术无效[2]，据此明确规范了急性脑挫裂伤患者去骨瓣减压术的指征，提出不要盲目扩大去骨瓣减压术的指征；而对于ICP≤2.67kPa的颅脑创伤患者，行ICP监测并不能提高颅脑创伤患者的治疗效果[2]，故提出了合理应用ICP监测的指征，即ICP监测技术主要用于严重脑挫裂伤、颅内有出血占位的重型颅脑创伤患者或颅脑创伤开颅术后存在颅高压的患者。亚低温技术不能提高所有重型颅脑创伤患者的预后，但可显著提高因颅内挫裂伤出血产生占位效应（evacuated mass lesion）患者的预后和生存质量[11]，为此清晰地规范了亚低温临床应用的指征，减少因“滥用”低温导致的并发症。

循证医学临床研究的局限性

澳大利亚Cooper教授的团队[2]将ICP为2.67 kPa的急性脑挫裂伤患者随机分为去骨瓣减压术组和非手术对照组，结果发现，去骨瓣减压术能够明显降低ICP，但不能显著改善患者预后。该研究结果只能告诉我们，ICP≤2.67kPa的颅脑创伤患者采用去骨瓣减压术无效，然而不能扩大理解为：ICP＞2.67kPa、甚至出现脑疝、所有脑挫裂伤的患者行去骨瓣减压术也无效。该研究仅能提示不要盲目扩大去骨瓣减压术的指征，必须予以规范。2013年，中华神经外科学会神经创伤专业组制订了《颅脑创伤去骨瓣减压中国专家共识》[12]，建议对于意识进行性下降、头颅CT显示颅内出血占位效应增加、ICP呈进行性升高［＞4.00kPa（30mm Hg）］、药物无法控制的急性颅脑创伤患者应开颅手术，采取去大骨瓣减压术。

Chesnut教授带领的南美研究团队研究发现[1]，当ICP≤2.67kPa时，ICP监测不能提高颅脑创伤患者的治疗效果。该研究结果只能告诉我们，ICP正常或者轻度升高的颅脑创伤患者采用ICP监测技术不能带来任何益处，反而可能增加并发症风险和经济费用。但是，该结果并不能说明对于存在严重颅高压的颅脑创伤患者ICP监测技术也无益。2011年，中国神经外科医师协会、中国神经创伤专家委员会制订了《中国颅脑创伤颅内压监测专家共识》[13]，将ICP监测的指征分为强烈推荐、推荐和不推荐3个等级。对于头颅CT显示严重脑挫裂伤、颅内出血占位的重型颅脑创伤患者或颅脑创伤开颅术后存在颅高压的患者，强烈推荐使用ICP监测技术。

美国Clifton教授团队[3]的研究发现，短时程（48h）亚低温技术不能改善重型颅脑创伤患者的预后。2011年，Clifton教授在《Therape utic Hypother-mia and Temperature Manag ement》杂志撰文指出，美国低温仅维持48h、过早复温引起ICP反跳是导致美国低温治疗无效的重要原因[4]。进一步回顾性分析美国和日本低温研究后发现，亚低温对于头颅CT显示弥漫性损伤（diffuse injury）的患者无效，而对于颅内出血、有占位效应（evacua ted mass lesion）的患者具有显著疗效[11]。该研究结果表明，脑创伤病理改变类型与低温治疗效果有关，提示我们临床研究随机分组仅仅按照格拉斯哥昏迷评分（GCS）分类不够全面。今后循证医学研究分组除了临床一般资料无差异、伤情无差异外，应强调CT显示的脑损伤病理特征、ICP等指标的重要性。另外，低温开始时间、低温维持时程、低温复温速度、低温监测与合理处置、低温医疗和护理等均可影响低温技术的整体效果。2001年，美国Clifton教授在《The New England Journal of Medicine》发表低温研究结果的同时，在《Journal of Neurosurgery》发表了美国短时程亚低温治疗无效的原因。在参加该多中心研究的11家医院中，5家低温有效、6家低温无效，医院之间存在巨大差异[14]。

2015年Andrews教授等[15]报道了欧洲一项亚低温治疗创伤性颅高压患者（伤后10d内，ICP＞2.67kPa持续5min，随机分为亚低温组和常温＋甘露醇组）的多中心研究结果。研究显示，亚低温（低温维持48h，根据ICP的变化情况适当延长）并不能改善颅高压患者的预后，甚至有害。然而，在该研究中，亚低温组患者仅仅采取亚低温治疗，未予甘露醇治疗；而常温组患者予以维持正常温度＋甘露醇治疗。因此，这项研究并非亚低温与常温治疗的对照研究，而是亚低温与常温＋甘露醇两种方法的对照研究，为不匹配对照研究。另外，ICP为2.67kPa的患者并不需要采用低温治疗。低温治疗应该用于去骨瓣减压术后、高渗脱水等治疗无法控制的存在恶性颅高压（ICP＞4.00kPa）的重型颅脑创伤患者。当然，研究结果亦提示，若不能有效防治低温可能引起的全身并发症（肺部感染、胃肠道动力异常、出凝血功能异常、电解质紊乱），也会导致严重后果，完全抵消亚低温产生的脑保护益处[15]。

多中心前瞻性RCT结果表明，低温、去骨瓣减压术和ICP监测技术均为“双刃剑”，如果正确掌握其应用指征和方法、加上经验丰富的医护团队，能够取得良好的治疗效果；反之则无法取得满意的疗效，甚至有害。

我国神经外科开展临床前瞻性多中心循证医学研究的必要性

如何提高我国神经外科在国际颅脑创伤临床研究中的地位？首先，我国神经外科医生应该积极参加国际多中心前瞻性RCT。2013年，上海交通大学医学院附属仁济医院作为中国和亚洲唯一主要研究者（PI）单位（全球38家单位）参加欧盟组织的全球颅脑创伤多中心研究论证会和研究启动会（CENTER-TBI），以开展为期8年的全球颅脑创伤数据库的建立和比较疗效研究（comparative effectiveness research，CER）。我国40多家医院已经入住4600多例患者。近年来，我国神经外科还参加了全球药物治疗颅脑创伤临床多中心前瞻性研究，研究内容包括甲基泼尼松龙、尼莫地平、黄体酮、止血剂等。其次，我国神经外科应该自己牵头注册颅脑创伤前瞻性多中心RCT。前瞻性随机多中心临床研究需要在美国临床研究网（www.clinicaltrial.org）或其他国际认可的网站注册，才有可能在国际知名医学杂志发表。2013年，上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科已经在美国临床研究网站成功注册了中国长时程低温治疗重型颅脑创伤患者的RCT。所纳入病例为ICP＞3.33kPa（25 mmHg）、CT显示颅内出血、脑挫裂伤有占位效应的成年重型颅脑创伤患者。14家医院完成伦理学论证后入住50余例患者。当然，注册研究课题需要具有创新性、可行性以及一定的研究基础和条件。同时，必须遵守伦理学规范。注册成功后，必须严格按照研究目标和技术线路实施研究方案，参加多中心研究的医院必须规范患者的常规医疗和护理程序，统一入选患者的纳入标准、排除标准、方法、观察指标等，必须得到医院伦理委员会批准，患者或家属需签署知情同意书。完成临床研究后，严格按照双盲方法进行统计学分析，最后完成论文撰写。希望在将来能够在国际顶级医学杂志上听到来自中国的声音。另外，未来的颅脑创伤临床大数据分析和CER更加值得期待。

参考文献

1. Murillo-Cabezas F, Godoy DA. ［Intracranial pressure monitoring in severe traumatic brain injury: A different perspective of the BestTrip trial］［J］. Med Intensiva, 2014, 38(4): 237-239. DOI: 10. 1016/j. medin. 2013. 07. 011.

2. Cooper DJ, Rosenfeld JV, Murray L,et al. Decompressive craniectomy in diffuse traumatic brain injury［J］. N Engl J Med, 2011, 364(16): 1493-1502. DOI: 10. 1056/NEJMoa1102077.

3. Clifton GL, Miller ER, Choi SC, et al. Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury［J］. N Engl J Med, 2001, 344(8): 556-563. DOI: 10. 1056/NEJM200102223440803.

4. Clifton MG,Valadka PA,Aisuku IP, et al. Future of rewarming in therapeutic hypothermia for traumatic brain 46 33583 46 15536 0 0 2967 0 0:00:11 0:00:05 0:00:06 2967 injury: a personalized plan［J］. Ther Hypothermia Temp Manag, 2011, 1(1): 3-7. DOI: 10. 1089/ther. 2010. 1500.

5. Roberts I, Yates D, Sandercock P, et al. Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial［J］. Lancet, 2004, 364(9442): 1321-1328. DOI: 10. 1016/S0140-6736(04)17188-2.

6. Vergouwen MD, Vermeulen M, Roos YB. Effect of nimodipine on outcome in patients with traumatic subarachnoid haemorrhage: a systematic review［J］. Lancet Neurol, 2006, 5(12): 1029-1032. DOI: 10. 1016/S1474-4422(06)70582-8.

7. Wright DW, Yeatts SD, Silbergleit R, et al. Very early admi-nistration of progesterone for acute traumatic brain injury［J］. N Engl J Med, 2014, 371(26): 2457-2466. DOI: 10. 1056/NEJMoa1404304.

8. Skolnick BE, Maas AI, Narayan RK, et al. A clinical trial of progesterone for severe traumatic brain injury［J］. N Engl J Med, 2014, 371(26): 2467-2476. DOI: 10. 1056/NEJMoa1411090.

9. Shakur H, Roberts I, Bautista R, et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial［J］. Lancet, 2010, 376(9734): 23-32. DOI: 10. 1016/S0140-6736(10)60835-5.

10. Roberts I, Shakur H, Afolabi A, et al. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial［J］. Lancet, 2011,377(9771):1096-1101, 1101. e1-2. DOI: 10. 1016/S0140-6736(11)60278-X.

11. Suehiro E, Koizumi H, Fujiyama Y, et al. Recent advances and future directions of hypothermia therapy for traumatic brain injury［J］. Neurol Med Chir (Tokyo), 2014, 54(11): 863-869.

12. 中华神经外科学会神经创伤专业组. 颅脑创伤去骨瓣减压术中国专家共识［J］.中华神经外科杂志，2013, 29(9): 967-969. DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 1001-2346. 2013. 09. 033.

13. 中国医师协会神经外科医师分会、中国神经创伤专家委员会. 中国颅脑创伤颅内压监测专家共识［J］.中华神经外科杂志，2011,27(10): 1073-1074. DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 1001-2346. 2011. 10. 033.

14. Clifton GL, Choi SC, Miller ER, et al. Intercenter variance in clinical trials of head trauma--experience of the National Acute Brain Injury Study: Hypothermia［J］. J Neurosurg, 2001, 95(5): 751-755. DOI: 10. 3171/jns. 2001. 95. 5. 0751.

15.Andrews PJ, Sinclair HL, Rodriguez A, et al. Hypothermia for Intracranial Hypertension after Traumatic Brain Injury［J］. N Engl J Med, 2015, 373(25): 2403-2412. DOI: 10. 1056/NEJMoa1507581.

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