课堂笔记 | 依据科学规律，回归药物研发的本源
“药物研发的科学管理专业能力培养项目（硕士研究生课程）”系学院为医药行业培养研发管理高端人才而设计开发的第二个系统课程项目，共计13个模块418学时。自9月开课以来，同学们已完成三个模块的课程学习。模块二和模块三聚焦“小分子化学药物的创新研究与管理”，从选题立项、目标设定到候选化合物的确立，从候选化合物到IND的系统过程。在老师们的引导和启发下，同学们的学习渐入佳境，进入到研发管理与决策的实战演练。通过实践模拟，大家对新药早期开发与评估、科学制定研发策略和高效管理新药项目等方面有了更加系统和深入的认识。今天，继续为大家分享同学们关于创新药研发的心得体会。
药物研发应遵循“安全、有效、质量可控”的科学规律
撰稿：宛六一，副总经理
北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司
药物研发的科学管理专业能力培养项目首期学员
正如杨青博士所说的“药物研发管理是科学与艺术的相遇”，在截至目前三个模块的学习过程中得到了鲜明的体现：模块一“药物研发管理导论”谈的最多的是“艺术”方面；模块二“PCC的确定过程”需要有“艺术”方面的灵感去发现和确定PCC；模块三“从PCC到IND的研发管理与决策”终于经过“艺术”的升华后回归到药物研发的本源性核心：依据科学规律来进行研发管理与决策，药物研发所要遵循的科学规律即是“安全、有效、质量可控”。
依据科学规律进行非临床研究的目的就是要保护受试者的权利和安全
非临床研究中的科学规律：遵从ICH M3指导原则，确保首次人体试验（First-in-human,FIH）的安全性；以及科学地区分出Non-GLP和GLP条件下的研究内容，科学地选择动物种属进行试验研究等，目的都是依据科学研究的Data来对药物的危害进行定性鉴定和定量的风险评估，同时制定出科学的风险管理措施。又如姚大林博士反复强调的：肿瘤药物在进行首次剂量探索的起始剂量确定，更是遵从科学性的极致。依据科学规律进行非临床研究的目的就是要保护受试者的权利和安全，为药物的临床试验寻找科学数据。
相关非临床研究指南的制订和GLP管理体系都是为药物非临床研究的科学性提供可靠保障，在 GLP管理体系中SD（专题负责人）的核心地位也是遵从科学性的一个极致。
IND阶段CMC研究具有渐进性、不确定性也是这一阶段遵从科学性的典范
一、渐进性：生产规模随研发进程逐渐放大；质控体系随研发进程逐渐完善。
这里特别强调了新药CMC研究与仿制药CMC研究的不同点，在做案例设计时，我们可能都掺杂一些仿制药的CMC研究思维，想把CMC研究做到完美的一种境界，而这在新药IND阶段是不切合实际的，也是伪科学性的。陈震博士在课堂反复强调，IND阶段药学研究的目的是提供支持临床前研究、临床研究开展的试验用样品，需要获取药物的安全性、有效性信息来评估药物在特定用法用量下对特定人群的利益/风险比，渐进式地为上市药品的质量控制体系积累CMC信息。
二、不确定性
原料药的生产工艺及所用原材料、质量标准、分析方法、包材等均可能在开发过程中发生变化；制剂的剂型、规格、处方工艺、辅料、质量标准、分析方法、包材等也可能在开发过程中发生变化。如：陈震博士也特别强调分析方法的验证方面可以选择方法的耐用性、精密度、专属性等进行初期的验证，而不必像仿制药进行系统的、完善的全套方法学验证工作，这是遵从研发的科学性而提出的。再如用于安全性评价的样品 “尽可能脏一点”，以便探求使样品中杂质情况充分暴露的安全信息；但是关乎安全性方面的重金属残留、残留溶剂、遗传毒性杂质等需要进行控制性研究，而如水分、晶型、粒度等只进行监测报告数据即可，这些遵从科学性进行研发的实例举不胜举……
陈震博士和沈佳灵研究员都特别强调的Ⅰ期临床试验样品在符合GMP条件的车间制备即可，但是对于无菌制剂的无菌控制风险需要科学评估，经过充分的科学论证后才能做出科学的决策。
改良型新药的开发更需遵从科学规律进行科学决策
如张袁超博士所说，FDA给出改良型新药即505(b)(2)药品，其申请必须有科学的正当性，即需要提供申请药物与参比药物之间差异性的信息支持，以科学判断出改良型新药的临床价值，如改善药物的ADME性质、提高患者的依从性、具有更好的疗效或/和安全性、新的适应症等。同时改良型新药IND申报所需的支持数据可以科学桥接参比药物的相关数据，也是基于科学性的本源而做出的审评依据。
而总局关于发布《化学药品注册分类改革工作方案》的公告（2016年第51号）中仅规定“境内外均未上市的改良型新药，是指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，“且具有明显临床优势”的药品。尤其是改良型新药的要求比改良前具有明显的临床优势的规定只是一个概念，缺乏一定的科学解释，致使改良型新药开发处于徘徊状态。
结语：
科学性是药物研发的根本和起源，即关注药物的安全、有效和质量可控；
安全、有效是药物研发管理与决策的科学目的；
质量可控是药物研发管理与决策的科学手段。
课堂 | 稳健浑厚——药物研发的科学管理华美乐章第三篇圆满落幕
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