专注于“处理量”和“浓度”痛点的新一代过滤技术

Original 瑞普利金 Repligen瑞普利金 2022-12-21

近日，Repligen总裁兼CEO Tony Hunt及产品管理和应用副总裁Christine Gebski接受了《Genetic Engineering & Biotechnology》（GEN）杂志的采访，与来自Pall Biotech及GE Healthcare Life Science等公司的科学家们一起讨论了在新的行业发展趋势下，传统过滤技术所面临的挑战，以及新兴的基因和细胞治疗策略对过滤技术发展的驱动。下文为采访内容简介，详细内容请点击“阅读原文”查看。

一种治疗性蛋白或单克隆抗体（mAb）只有在其可从工艺料液中被有效地过滤出来，才能成为有效的治疗药物，并成为可盈利的产品。如果一个产品不能被有效地过滤，整体工艺进程将变慢，就像上游瓶颈导致的工艺放缓一样，但是上游的限制有时候看起来更容易通过技术的提升而解决，例如，生物反应器技术和培养基的优化，已可使细胞培养工艺达到更高的密度。

近年来，旨在提高效率的技术开发已经较少以上游为中心，因为药物生产商已开始意识到，如果要完全利用上游工艺优化所产生的效益，就必须相应地优化下游操作。一方面，药物生产商正在寻求提高过滤技术的处理能力，而为满足这一需求，过滤技术开发商也在尽力帮助生物药生产商处理更高的产物浓度、降低高成本输入材料和高价值输出产品的损耗，简化工作流，同时克服基因治疗和基于细胞的治疗的技术所提出的特定工艺挑战。

提高浓度

制药行业对更高剂量生物药的关注正在影响过滤技术的设计。如用于皮下注射的药物产品的开发，要求能可靠地处理浓缩药物产物和药物底物且可维持稳定流速的除菌级过滤器，而市场对新型修饰膜的兴趣也在增加，例如用于澄清的带电荷的深层过滤器。

Repligen产品管理和应用副总裁Christine Gebski也提到了更高浓度产物的发展趋势。“mAb开发商，”她说，“正在努力将原料药底物制剂形成更高的蛋白质浓度，浓度目标从不到100mg/mL提高到了现在的接近200mg/mL。”

Gebski补充道，这种发展趋势已经成为Repligen技术开发工作的方向之一。“蛋白质制剂可使用平板膜包切向流过滤，以经典的超滤和/或洗滤操作实现。”她介绍道。“使用TangenX™ SIUS™和PRO TFF，我们已经证实有能力达到这些更高的浓度要求，不管是使用一次性使用或重复使用产品形式。”

降低成本

成本效率是另一个驱动因素，而且随着生物药活性成分价值的提高，以及这些成分将被用于制造大大增值的终产品，这一因素也变得更加重要。

皮下给药治疗需要高浓度的制剂，这对浓缩和换液步骤提出了额外的要求，还包括后续的液体处理、除菌过滤以及灌装步骤，这些挑战包括更长的处理时间、各系统内滞留体积造成的产物损失以及额外累积的剪切对分子造成的损坏。更高的浓度意味着单位体积产物更高的价值，终端用户对于可使过滤后产物回收率最大化的系统特别感兴趣，特别是工艺开发阶段、料液较为稀有的时候。

不断增加的成本压力也在以另一种方式改变生物工艺。连接工艺步骤，以避免停机时间，正变得更加重要。而对于高浓度蛋白质溶液，滞留体积也是一个至关重要的因素。理想的系统应可在所提供的处理能力上保质高质量的低滞留体积设计。

消除瓶颈

平衡下游过滤处理能力和更高的上游产量是过滤领域变革的另一个重要创新驱动因素，Repligen总裁兼CEO Tony Hunt说。“生物制药公司和合同生产组织（CMO）需要灵活的过滤解决方案，以提高产量，简化工作流，消除其它的单元操作，并使生产工艺更流畅，”他告诉GEN。

上游生物工艺可以被简化和强化，Repligen声称，如果生物反应器连接合适的细胞截留装置。例如，Repligen的ATF系统，其可实现100%的细胞截留，并使启用时间加快80%。ATF系统提供一次性使用和不锈钢形式，其基于交替式切向流技术，即通过泵头内隔膜的上、下移动来实现其动态过程。

Repligen在2014年，通过从Refine Technology收购ATF平台，从而进入过滤技术市场。2017年，Repligen通过收购Spectrum进一步扩大了其过滤产品线，该项收购为Repligen带来了膜分离和中空纤维过滤技术。但整合新技术的同时，Repligen维持了其作为主要Protein A培基供应商的定位，Protein A仍是层析填料生产中最广泛使用的材料。

“Repligen在过去5年内不断扩张，也更加多元化，“他声称，“目前，Protein A配基占公司年销售额的比例已经不到20%，我们已经从一家OEM供应商转变成为一家直接面向终端客户的生物工艺供应商。”

“我们不断创新，也为市场带来了极具影响力的产品，如XCell™ ATF灌流系统、OPUS^®预装层析柱以及中空纤维和平板膜包TFF系统。此外，我们也致力于解决生物制品生产工作流中的主要痛点。我们现在已被行业认可是过滤和层析领域的领导者之一。”

这是一个mAb、mAb、mAb、mAb的世界

在分子水平，现代化的基于mAb的药物和治疗性蛋白质与老一代的产品会有显著的区别，包括其设计的方式以及与治疗靶标的互作行为。但是，从过滤角度看，这些分子从工艺料液中回收的方式并没有太大变化。从浓度和分子行为看，现在的mAb和老一代的mAb基本一样。但不管怎样，一些新的工程化mAb异构体 – 如双特异性抗体（bsAbs）、抗体片段、融合蛋白等会造成不一样的过滤挑战。

从大方向来讲，mAb工艺在过去多年来，或多或少已经平台化，真正的革命在于更好地细胞系开发和培养基优化所获得的滴度的提升。而过滤技术并没有太大的改变，尽管在使用一次性使用操作进行收获时会有一些挑战，包括新型的离子交换膜开始出现在某些早期临床试验应用中。

Gebski也说生物制药的变革对过滤技术开发的影响并没有其它领域那么大：“尽管经历了抗体开发的科学性革命，过滤技术却相对保守。例如，使用TFF操作时，过滤器截留分子量的选择取决于分子的尺寸，对于给定类型的治疗性蛋白质，仍与之前一样，”她补充道。“当然，平板膜包筛网结构的一些发展有助于获得更高的蛋白质浓度。”

未来需求

制药行业对细胞和基因治疗的兴趣常常被看做是生物工艺技术创新的新驱动，包括过滤系统部分的创新。与经典mAb、重组蛋白领域相近的基因和细胞治疗市场，有对病毒和其它基因递送载体，如脂质体和外泌体，进行除菌过滤相关的需求。

而当技术领域进一步开发过滤产品时，也会考虑生物制药行业对一次性使用、可抛弃性系统的兴趣，新的预灭菌设备需具备即取即用的功能便利性，且可完整整合至一次性使用装置。

细胞和基因治疗领域的发展也在影响各生物技术供应商的开发方向，包括其过滤系统。例如，病毒载体的生产其实并没有像mAb一样完全标准化，该过程会包括更多的过滤以及数个层析步骤，对该工艺流来说，进行封闭式工艺处理，更加重要。在多产品生产中，也有很大的必要使用可抛弃性技术。

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原文：G.J.Macdonald, Filtration Focuses on Capacity and Concentration Pain Points. Genetic Engineering & Biotechnology News, 2019, 39(2).