美国药物有效性评价令人惊心动魄的关键事件
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本文为同写意约稿，孟八一老师《美国药物临床有效性评价》系列文章之第四回，经作者授权独家发布。
编辑丨写意君
美国药物有效性评价，是针对当时全球最大的药物制造国，最大的药物销售市场，最多数量的药物，进行的一次重新评价和清理。同时，也是遵循当时全球最严格的法律进行的最大规模的执法。如此庞大的工程，执法者必须要有坚定的执法意志和执法毅力，在关键节点上，唯有取胜，才能完成。
DESI的10年中，FDA首先遇到的问题，什么是‘药物有效性’？什么是‘足够的证据’？如何避开退市听证？作者总结四个‘关键事件’，用以回顾和描述DESI的艰难和惊心动魄。
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捍卫有效性标准，Goodrich的“狗熊陷阱”
William W. Goodrich在FDA由普通律师，助理大律师，一直到Goddard任局长时，做了FDA首席大律师。
一生在法庭和国会有过很多精彩的讲演和辩护，其中，FDA药物试验“金标准”的建立就是Goodrich国会听证‘精彩的一笔’。后来人们把这次听证称之为‘狗熊陷阱’the Bear Trap。（引自：FDA and Clinical Drug Trials: A Short History by Suzanne White Junod, www.fda.gov）
在1966年Goddard开启DES之后，从法律上制药商无法拒绝对Pre-1962 drugs进行有效性评价，但是，他们对FDA制定的’调查性新药申请IND’，尤其是药物有效性标准提出质疑。
就在美国制药商抱怨FDA的DESI过于刻薄，过于繁琐，成本过高，无法承受时，国会邀请Goodrich到国会作证，向国会解释FDA有关1962年FD&C修正案和DESI政策。
Goodrich并没有马上为FDA的“药效学评价”中的‘有效性’辩解，而是指出：这么多年来，美国制药工业根本就没有在药物研发和临床实验中投入那么多钱，进行认真科学的药物研究。
他用大量的数据和报告向国会说明，药物申请人向FDA提交的药物申请中，大多数是连1938年的FD&C法案都不允许的。
有很多“新药”都是制药商随便配个方子，压个片子，就交给医生：“嘿，哥们，这是我的什么什么药，可以治疗什么什么病，你帮我找几个病人试一试……”
然后，就向FDA提交新药申请，很多所谓“新药申请”连实验方案都没有，很多制药商连药物申请的格式和过程都搞不明白。
当时著名的药理学家Louis Lasagna（美国临床药理学的创始人，安慰剂理论的提出者）在作证时说：“如果不经过FDA的法规审查就允许把实验性药物直接用在病人身上，这简直令人发指，这完全是把人当做实验动物！而制药商这么做的目的，仅仅是为了省下在动物身上检测毒性而花费的那几个钱和那点时间。”
就连施贵宝制药的研发主任作证时也承认：“药物研发的失败的确是很高的成本，但是，制药公司这么多年来，把很多本来失败了的药物推向市场，这也是事实。”
Goodrich还说，这么多年，是FDA的技术人员和审查官，一步一步、一点一点地教给制药公司的技术人员，怎么准备实验方案、怎么做实验、怎么收集数据、怎么写报告、怎么写申请……等等。
在场的几个医学和药理学大佬，也用事实支持William W. Goodrich论点，并对FDA官员的专业水平和科学精神大加赞扬。
Goodrich进一部解释，不仅刚刚通过的《Kefauver-Harris修正案》要求FDA必须这样做，即便按照1938年的《联邦食品，药品和化妆品法案》，FDA的做法也是无可挑剔的。
因为1938年的法律已经明确要求新药NDA必须做到“用药安全”（safe for use）。而且，历来FDA对法律的理解就是“无效的药物，无所谓用药安全。”
1938年的法律已经讲得很清楚，申请人要采用所有的、合理的方法，进行足够的实验，以证明药物安全性（“adequate tests by all methods reasonably applicable to show whether or not the drug is safe”），这里的“adequate tests by all methods…..”就包括了FDA目前要求药物申请人提供的一切数据和实验。
随后，Goodrich又以1961年的“反应停”事件为例，从药理学和统计学的发展说明了FDA现行程序的科学性，合理性和合法性。并且，再次提醒在场的国会议员，如果不是FDA的凯尔西医生，不经批准就允许梅里尔公司把250万片“撒利多胺”给2000名美国孕妇服用，进行所谓的临床“试验”，试想，今天的美国会出现多少四肢发育缺陷的“海豚婴”？但绝对不会是17例！难道把这样的药物用于人体试验之前，就不该经过FDA批准吗？
美国制药商协会和美国医学会本想用FDA超范围执法回避Kefauver的反药物价格垄断，却一下子落入了William W. Goodrich的“狗熊陷阱”。结果，国会肯定了1963年FDA颁布的“调查性新药申请IND”和“临床实验分段监管Phase I, II, III”的法规细则，后来，还肯定了FDA提出的临床试验“随机-双盲-对照”的“金标准”。
本文经作者授权由同写意独家发布。
/02/
DESI拿生物黄酮素开刀
FDA从1906年开始执法开始，第一任局长维莱喜欢拿大商品和大商人开刀。这次Goddard的DESI也不例外。他选择了拿当时畅销的‘生物黄酮素’bioflavonoids开刀。
‘生物黄酮素’不但临床影响力大，而且其制造商包默克，雅培等等制药巨头。1968年1月23日，第一批联邦公告公布了无效的23个药品，‘生物黄酮素’赫然在列。官司打到了上诉法院，结果1970年法院宣布，‘生物黄酮素’退市！
/03/
枪打出头鸟，FDA和普强对簿公堂
“Panalba”是美国普强制药1957开发上市一种由四环素和新霉素组成了抗菌素复方药。很早以前美国科学院就认为“Panalba”的复方并没有显示出协同作用，反之，非但没有显现更宽的抗菌谱，也没有更强的抗菌效果，还有很强的副作用，甚至有死亡报道。FDA和国家科学院认为，从现代医学的角度，“此药无用”。
普强制药是当时的美国10大制药商之一，无论在商界还是在政界都是个举足轻重的角色。Panalba是普强的王牌产品，占全公司年收入的12%。事实上，普强制药在上市Panalba之前就知道这个药有问题，但是，却向公众隐瞒了实情。眼前的利益是，Panalba已经上了DESI报告的‘无效药物’名单，如果妥协，就意味着马上退市；但是，Panalba每在市场里坚持一个月，普强制药就有几百万美元的收入。
美国医学会AMA的头头也知道Panalba有问题，但是当普强制药总裁威胁AMA将撤销与JAMA的广告合同时，AMA还是选择了支持普强。以“为了维护医生用药权”为借口，AMA不惜与FDA，美国科学院开战。AMA强调：“政府不得干涉持续了上百年的医生处方用药权，即便错了，也要维护”。
就这样形成了对立的两个阵营，一方是掌握了科学证据的FDA和科学院，另一方则是两个利益结盟的特殊利益体（AMA和美国制药商协会PMA）。普强公司调动一切资源进行游说，想方设法干涉FDA执法。面对科学证据，面对很多科学家和民众代表要求Panalba退市的要求，普强为此召开“特别董事会”，而且形成决议居然是：强化促销Panalba，准备和FDA对簿公堂！
早在DESI之前很长时间，FDA就对抗菌素联合用药持反对态度。尤其是在接到有关Panalba不良反应和个别死亡报告后，FDA就与美国科学院合作收集抗菌素联合用药的副作用证据。
1966年在制定药物有效性评价DESI策略时，Goddard就将退市抗菌素联合用药当做药物市场大清洗的‘头牌’。普强的声誉和狂妄，正好符合James Goddard“枪打出头鸟”的目标。
当时的很多媒体就意识到，FDA和普强的Panalba之争关乎新法规的实施，关乎FDA的权力，关乎药效再评价（DESI）的走向，这一官司一时成了美国报纸和电视关注的焦点。
DESI启动以来，已经有很多公司的很多产品随着DESI在《联邦公告》的公告而主动退市或准备退市。一般温和而明智的方法是FDA出面劝说企业自动退市，或者，如有可能，补充数据，修改说明书，调整用药范围。但是，普强自认为是制药大户，又和当时尼克松政府保持着良好的关系（可能是竞选捐款的大户），决心和FDA一较高下。
1968年12月24日（圣诞节前一天），FDA通知普强制药：根据NAS /NRC提供的DESI报告，Panalba作为抗菌素联合用药，为“无效”，希望普强制药从公众利益出发主动退市。
面对FDA的科学证据，普强在AMA的支持下提出：“医生和病人的用药体验就是最好证据”。
普强手中的另一王牌就是法律规定，药物退市要经过听证，没有经过听证FDA就不能让Panalba退市。普强将FDA告到了法院，理由是FDA的执法程序违法。
在法庭上，针对退市权的争议，FDA搬出1962年FD&C正案，其中规定，只有普强能提供有关Panalba的“足够的有效性证据”substantive evidence of effectiveness,才可能举行听证。显然，普强没有！
官司一直打到最高法院，最后的结果是FDA胜诉，不但Panalba, 而且是所有的联合用药抗菌素都从美国退市。
这个案子（Upjohn v. Finch 1970）不仅解决了Panalba退市问题，法庭辩论还进一步确认了FDA对“充分有效性证据substantial evidence of effectiveness”、“良好对照的研究adequate and well-controlled studies”等药物评价标准的解释权和定义权。
本文经作者授权由同写意独家发布。
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退市权和立法权，Hynson诉讼四重奏
在Upjohn v. Finch 1970案前后，FDA因为药效性评价DESI还与其他制药商同时进行着另外四个法律诉讼，这四个案子都涉及到抗菌素或抗菌素联合用药。
他们分别是：
❶ Weinberger v. Hynson
❷ USV Pharmaceutical Corp. v. Weinberger
❸ Weinberger v. Bentex Pharmaceutical Inc.
❹ Ciba Corp v. Weinberger（1973）
因为这四个案子最后都打到了最高法院，最高法院对这四个案子进行了合庭审议，所以称之为“Hynson案四重奏”。在对这四个案子的合并判决中，最高法院的William Douglas大法官给予FDA“综合判断程序summary judgement procedure”的权力（引自： <FDA in the 21st Century> 2015 page 316）。
就是说，FDA可以根据综合判断，从整体上要求某类药物退市，而不必就某个药物，某项条款进行单独的争议和诉讼。这就给予了FDA的绝对药物退市权。
FDA乘胜追击，马上向法院提出：FDA作为药物监管执法人，应该拥有独立药物法规的立法权（Rulemaking）。一开始，法院认为FDA的要求没有根据，FDA马上搬出了美国联邦贸易委员会FTC和国家石油精炼协会的案例，FTC可以制定汽油标标号。（引自： <Reputation and Power> 2010 by Daniel Carpenter Page 38）
1975年，美国第二巡回法院认可了FDA的这一要求，FDA得到药物法规的制定权（其实，就是制定21 CFR的权力），其中包括药物退市权。这一权力一下子就把FDA从法律条文的解释者、执行者变成了法律条文的文字制定者！
要说明的是，这一系列的法律诉讼，都是在Peter Barton Hutt大律师的主导下完成的。所以，作者反复提及，James Goddard开启了DESI，Charles Edwards改变了DESI的结果！
孟八一
军事医学科学院 药物化学硕士
美国纽约市立大学 计算机硕士
2015年，从华邦制药有限公司退休；曾在美国纽约市政府供职，任计算机程序员；出国深造前，于中国专利代理（香港）有限公司，专利代理人。
微信：13220385722
邮箱：Bayi.meng@yahoo.com
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