探案：七旬老妪患肺炎，看似普通实却难
作者：马玉燕、金文婷
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
女性，79岁，浙江人，2017-9-5入我科
主诉：发热伴咳嗽咳痰4天。
现病史：
2017-9-2无诱因出现发热，Tmax 38.8℃，无畏寒、寒战，偶有咳嗽咳白痰，伴头晕乏力，伴腹泻，每天2-3次，呈黄色稀便。无盗汗、气促胸痛、咯血、呕吐腹痛、皮疹、关节肿痛等。
当地医院查WBC 7.0*10^9/L，N% 72.9%，Hb 104g/L；hsCRP 26.6mg/L，PCT正常，G试验阴性，血K+ 2.9mmol/L；痰涂片找抗酸杆菌*1次阴性，痰细菌、真菌涂片+培养无殊；胸部CT：“两肺支气管病变伴局部支气管扩张、两肺多发感染灶”；尿隐血1+，尿蛋白±；腹部彩超：肝囊肿；胆囊息肉；心超：EF 77%，主动脉瓣钙化伴轻中度反流；三尖瓣轻度反流伴轻度肺动脉高压。予头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染，患者仍有发热，Tmax 38.5℃左右，考虑CAP（社区获得性肺炎）但曲霉感染不除外，为明确肺部病灶原因于2017-9-5入我科。
自发病来精神食眠可，小便如常，大便如前所述，体重无明显变化。
既往史：高血压10余年，不规则口服络活喜降压，血压控制在155/70mm/Hg左右。无糖尿病、冠心病、肝炎、结核等病史。否认药物过敏史。
二、入院检查及诊疗（2017-9-5)
体格检查：
T 36.6℃，P 78次/分， R 20次/分，BP 155/77mmHg；
双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音
实验室检查：
血气（不吸氧）：pH 7.49，PaC02 36mmHg，PaO2 64mmHg
血常规：WBC 7.9*10^9/L，N% 71.1%，Hb 109g/L
炎症标志物：hsCRP 58.1mg/L，ESR 83mm/H，PCT 0.08ng/ml
呼九联、肺炎支原体抗体、血隐球菌荚膜抗原、G实验均阴性
血电解质：Na+/K+/Cl-，分别135/4/101mmol/L
肿瘤标志物：正常范围
细胞免疫：CD4/CD8 1.2，CD4 585cells/ul，CD8 509cells/ul
尿常规：蛋白-，WBC-,RBC-
血培养*1次：阴性
辅助检查：
胸部CT：双肺多发病灶，较外院略进展。
心超：无殊
三、临床分析
病史特点：老年女性，急性起病，发热伴咳嗽咳白痰，无咯血、胸痛，起病初有腹泻，白细胞不高，炎症标志物轻中度升高，CT示双肺多叶段病灶，团块、斑点状病灶为主，部分可疑晕征，外院头孢哌酮舒巴坦+左氧沙星抗感染效果不佳，仍有发热，入院胸部CT（间隔4天）示病灶较前稍进展。肺部病灶原因考虑如下：
感染性疾病：
肺曲霉感染：老年女性，急性起病，双肺多发团块病灶，部分周围可见晕征，外院抗感染方案已覆盖不典型病原体等，但仍效果不佳，需要考虑肺曲霉感染。但间隔4天复查CT，病灶未出现空洞，而且左下肺背段表现为多发斑点影，似为不支持点。可做痰真菌涂片+培养、血液“曲霉三联检”，尤其是气管镜检查行支气管肺泡灌洗（BAL）及经支气管肺活检（TBLB）以明确诊断。
肺部非结核分枝杆菌（PNTM）感染：通常认为NTM感染发生于免疫力低下、或存在支气管扩张等结构性肺病的患者。近年来越来越多的研究表明，无上述两种基础疾病者，也可出现NTM感染。中老年女性多见，常表现为双肺多发斑点、斑片样病灶，典型的呈现薄壁空洞，多数临床症状较轻，炎症标志物升高不明显，病程进展较缓慢。但国外也有报道少数患者症状明显、发展较快。本例CT表现为双肺多发病灶，除团块病灶外，左下肺可见多发斑点病灶，需考虑NTM感染可能，确诊则有赖于微生物学和组织病理学检查。
肺结核：发热伴咳嗽起病，CT提示病灶右上肺为主，左下肺背段可见斑点样增殖灶，病灶具有一定的多形态性，常规抗感染治疗效果不佳，入院查血沉升高，虽然外院痰找抗酸杆菌一次阴性，但仍需警惕结核可能。进一步检查可做T-SPOT、痰找抗酸杆菌和结核培养、甚至支气管镜检查肺活检。
普通社区获得性肺炎（CAP）：主要为肺炎链球菌、以及不典型病原体（支原体、衣原体或军团菌）引起的肺炎。患者夏末发病，急性起病，病初除发热、咳嗽外，有腹泻、低钾血症，且外院白细胞不高，炎症标志物升高不明显，需考虑不典型病原体尤其是军团菌感染可能，但外院头孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星抗感染4天无好转，为不支持点。可做痰培养、尿军团菌抗原检测等相关检查以明确或排除诊断。
病毒性肺炎：包括腺病毒、呼吸道合胞病毒、禽流感病毒等，广义说，也属于CAP。病毒性肺炎通常进展较快，从本例的胸部CT表现和间隔4天的随访CT变化，本例不像病毒性肺炎。
非感染性疾病：
老年女性，发热伴咳嗽起病，无黄痰，伴尿蛋白±，外院广谱抗感染无效，随访CT示病灶较前有进展，需警惕少见疾病如ANCA相关性血管炎肺累及等。可做自身抗体、补体、24小时尿蛋白等检查以明确或排除诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
9-6 予以伏立康唑 0.2g q12h +左氧氟沙星0.6g qd抗感染；
9-6 结果回报：T-SPOT：0/0；曲霉三联检阴性；ANA、ANCA均阴性，补体正常
9-6 支气管镜检查：
气管：管腔内见较多脓性粘稠分泌物，予吸除，管腔通畅，粘膜光滑，隆突锐利
左侧支气管：各支气管管腔内见较多脓性粘稠分泌物，予吸除，管腔通畅，各叶段粘膜肿胀，略粗糙，未见新生物。
右侧支气管：右上叶各支气管管腔内见较多脓性分泌物，粘膜肿胀，余各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。于右上叶行灌洗，右上叶后段行TBLB肺活检。
9-7 支气管镜检查涂片：1）BAL：抗酸杆菌1+；2）术后咳出物：抗酸杆菌1+。
9-8 支气管镜检查病理：慢性炎症改变；六胺银（-），PAS（-），抗酸（-），弱抗酸（-）。
9-8 综合检查结果，考虑NTM可能大，停伏立康唑。保留左氧氟沙星，并加用利奈唑胺0.6g q12h+亚胺培南1g q8h 抗感染治疗（9-15因恶心明显改比阿培南 0.6g q12h）兼顾NTM和其他细菌感染。
9-10 4天前采集的支气管肺泡灌洗BAL，二代测序（NGS）检验结果：提示为“鸟分枝杆菌”。
9-12 加克拉霉素0.5g q12h抗NTM。体温转平，咳嗽咳痰较前好转。CRP、ESR较前逐渐下降。
9-15 起痰、肺组织分枝杆菌培养陆续报阳。
9-21 随访血红蛋白明显下降(Hb 109→81g/L)，暂停利奈唑胺。
9-26 出院。复查Hb稳定，给药方案：克拉霉素0.5g q12h+利奈唑胺0.3g q12h+左氧氟沙星0.4g qd 口服治疗，嘱密切随访血常规。
治疗后反应
胸部影像学
出院后随访：10-05 口服左氧氟沙星胃肠不适明显改莫西沙星0.4g qd，同时联用克拉霉素+利奈唑胺口服。10-12 当地随访血红蛋白再次明显下降86g/L并出现血小板下降93*10^9/L，暂停利奈唑胺。仅使用克拉霉素+莫西沙星治疗。12-26 随访胸部CT右肺病灶较前略吸收，但左肺病灶较前有进展。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺部鸟胞分枝杆菌感染
诊断依据：老年女性，急性起病，发热伴咳嗽咳白痰，白细胞不高，炎症标志物轻中度升高，CT示双肺多叶段多发团块、斑点状病灶，多次痰找抗酸杆菌阳性，但T-Spot 0/0，应高度怀疑肺NTM感染可能。支气管肺泡灌洗做基因二代测序（NGS）检测提示为“鸟型分枝杆菌”，肺组织和多次痰培养培养为NTM生长，菌种鉴定为“胞内分枝杆菌”，联合抗NTM治疗后体温平，炎症标志物较前下降，肺内病灶较前吸收，因此肺部NTM感染诊断明确。由于实验室常规检测，不能有效区分鸟型分枝杆菌与胞内分枝杆菌，故本例感染的病原体，可称为鸟胞分枝杆菌复合群。
六、经验与体会
近年来，随着人口老龄化、免疫抑制人群增多、以及实验室技术改进、临床认识增加等因素，NTM病的发病率和患病率呈增加趋势。在一些发达国家甚至可能超过结核病。流行病学调查数据和我科的临床病例诊治情况看，PNTM在我国可能被大量漏诊和严重低估，要尽量避免因厚涂片找抗酸杆菌阳性而被误诊为肺结核。临床上应加强对PNTM的学习及认识。
PNTM多见于老年女性、存在支扩和COPD等慢性结构性肺部疾病患者中，但临床表现差异较大，轻者仅为体检发现无明显临床症状，炎症标志物不高，胸部CT示病灶进展缓慢。严重者呼吸道症状及发热等全身表现明显，甚至可以导致死亡。本例为老年女性，无结构性肺病基础，急性起病，毒性症状明显，炎症标志物升高，胸部CT进展较快，临床医生需警惕此类重症表现的PNTM，以尽早进行针对性治疗，降低病死率。
PNTM胸部CT影像学多表现为多发结节、斑片、实变影、树芽征、磨玻璃影、支气管扩张、空洞（尤其是薄壁空调）、纤维条索影、胸膜增厚等，并且常常多种形态病灶合并存在，此类患者尤其是常规抗感染无效时，需要考虑PNTM可能性。
对临床疑似病例，反复留取痰标本送抗酸菌检查+分枝杆菌培养至关重要，必要时雾化导痰、支气管镜检查或经皮肺活检，灌洗液和肺组织送微生物及组织病理检查。除快速生长的NTM外，慢生长NTM获阳性培养时间很长，不能满足临床早期诊治的需要。“抗酸杆菌阳性+T-SPOT阴性”或基因检测（包括NGS），是可选择的NTM快速诊断技术，上海中山医院感染病科近2年，共诊治PNTM约60例，积累了不少成功经验。
PNTM的治疗挑战并不亚于诊断。我国NTM菌种鉴定和体外药敏试验（包括受试药物品种选择）现状，显然不能满足临床需求。迫使临床上经验性治疗NTM仍为主要手段。文献资料及我科的治疗经验发现，利奈唑胺对PNTM治疗效果好，尤其是对病情严重或耐药NTM，应用价值高，但本药长时间应用骨髓抑制等副作用也较明显，且价格昂贵，使其通常难以完成全程抗NTM治疗。我们认为使用利奈唑胺时，应综合权衡其治疗获益与可能的副反应。对于部分毒性症状严重的患者，急性期可选择使用利奈唑胺，甚至可联合碳青霉烯类药物，以期能快速杀菌，降低死亡风险。
参考文献：
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姚雨濛等, T细胞斑点试验对活动性结核与非结核分枝杆菌感染的鉴别诊断价值. 中华医院感染学杂志, 2017(12): 第2683-2685+2690页.
姚景江, 贺亚琼与张亚林, 非结核分枝杆菌肺病的临床与MSCT表现. 中国医学影像技术, 2017(03): 第414-418页.
上海中山医院感染病科
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图文编辑：小小牧童