利用干细胞治疗眼疾， 还你一个完整的明亮世界！

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对于大部分人来说，眼疾只是给生活带来不便的纯粹的不幸。而对于艺术家来说，这些视觉上的异常和缺陷从某种程度上来说也是一种天分。

它们让莫奈的睡莲多开了一种颜色，为德加笔下的少女蒙上了一层雾，奏响了康定斯基千颜万色的和弦。 就像德加曾说过的那样：

“相由心生，而正是那些‘错误’的相构成了艺术。”

当然，艺术创作是一个很主观的过程，我们很难说艺术风格是否和艺术家的疾病有着直接的关联。

视网膜包含五种不同类型的神经元

相互连接在一起

成为大自然中最令人眼花缭乱的电路板之一

I 眼前的薄雾——白内障

1922年，82岁的印象派画家克劳德·莫奈（Claude Monet）在写给友人的信中说：“我日渐恶化的视力让周围的一切看起来都像蒙了一层雾似的。我此刻看到的世界非常美，这正是我想要在画中表达的。现在的我非常快乐。”

这层蒙住了莫奈世界的雾，就是常见于中老年群体的白内障，一种现在只需通过移植人工晶体就能改善视力的眼部疾病。然而在莫奈那个年代，白内障手术还没有这么先进。一开始，莫奈担心手术的风险，但最终还是在1923年移除了晶状体。据称，手术后他能看到紫外光，因此他重画的睡莲比之前有着更多的蓝色。（这一说法也遭到质疑，因为他此前就画过蓝色的睡莲。）

莫奈在不同时期（白内障手术前后）画的睡莲。图片来源：Skeptical Artist

白内障是全球首位致盲眼病[1]。正常情况下，人晶状体是透明的，而白内障患者的晶状体则一片混浊，光线无法进入并聚焦到眼底视网膜进行成像。目前，通过手术吸除混浊晶状体，并植入人工晶体是唯一有效的白内障治疗手段。但术后也可能经历重症炎症和并发症，甚至可能导致不可逆性眼盲[2-5]。

晶状体蛋白的结构就像我们身体中其他的蛋白一样，会因为氧化、紫外线辐射等外界因素受损。

随着再生医学的发展，在这种情况下，人们将治疗白内障的方法寄希望于天生具有再生修复潜能的干细胞。

基于干细胞的治疗策略主要包括两类：一是利用外源性干细胞体外扩增、分化并移植入受损的组织，以达到组织修复的作用；二是通过激活内源性干细胞达到组织原位再生的目的。

美国和英国已批准并开展人ES细胞来源的细胞治疗Stargardt病和老年黄斑变性的1期（早期）临床研究，但目前仅有数例临床观察，ES细胞来源细胞移植的安全性和疗效尚不明确。

iPS细胞在一定程度上避免了ES细胞面临的伦理争议，但在体外扩增过程中存在基因组变异和化学诱导物效率低的难题，而且基因操作可能带来不可预知的生物灾难，其应用前景不明[6-10]。最后，移植后的干细胞即使能存活，也存在与宿主组织整合及功能连接的困难，使其临床转化受限。

为了回答这个问题并找到实用方法，中山大学中山眼科中心刘奕志研究组（以下简称本研究组）从细胞、动物及患者多个层面，探索内源性干细胞在治疗婴幼儿白内障的作用机理，并进一步促进其临床应用。该研究成果于2016年3月发表于《Nature》。

该研究组发现目前的白内障手术中，需要在晶状体前囊膜打开一个直径为6mm的撕囊口，造成大量上皮细胞丢失，破坏了晶状体再生所需的完整囊袋，并会引起严重的炎症反应，无法有效修复晶状体的透光和折光功能。

本研究组首先在新西兰兔验证了晶状体的原位再生能力，随后，采用该术式在1~3月龄食蟹猴内（相当于4~12个月龄的婴儿）开展了晶状体再生实验。最后，对2岁以下白内障患儿开展了临床试验，观察内微创手术能否实现人晶状体的再生。

12名小儿白内障患者行内微创手术以获得晶状体再生，术后8个月，再生晶状体的平均中央厚度显著增加，与正常晶状体相当，屈光力显著增加，视功能提高。

婴幼儿白内障内微创手术后，再生晶状体中央厚度增加，屈光力显著增加，视功能提高。

到目前为止，已有 100 多名不宜植入人工晶状体的 2 岁以下患白内障的婴幼儿受益，为许多有同样遭遇的家庭带来了希望。

II 缺失的色彩——红绿色盲

在艺术界，有不少秀美的画作也出自色盲画家之手。

约翰·康斯太勃尔（John Constable）出生在英国萨福克郡，擅长风景画，尤其是他家乡周边的风景。有学者认为康斯太勃尔患有红绿色盲，当他看到粉色、红色或橘色时，他无法感知红色的部分，所以只能看到剩下的绿色和蓝色。

因此，他的画作中大多只用过绿色、黄色和蓝色系，而红色系几乎从来没有出现过。

Stratford Mill,1831

正常视觉（左）和红绿色盲 （右）看到的世界

红绿色盲是一种光感细胞病变，还有一种比较罕见的光感细胞病变——黄斑部病变，可以让人视觉模糊甚至失明。

视网膜黄斑是光感细胞最密集的地方之一，也是视觉系统中敏感度最高的地方。当这一处的光感细胞出现功能障碍、坏死，或者血管破裂导致细胞碎片残留在黄斑，患者的视觉就会变得模糊。

黄斑变性是造成60岁以上人群失明的主要原因之一,可将此病分为干性和湿性两大类, 其中干性占80%左右, 湿性占20%左右。干性黄斑病变是由于视网膜色素上皮萎缩导致光感受器损伤, 疾病进展期间无新生血管侵入。相反, 湿性黄斑病变则是因为脉络膜新生血管侵入视网膜, 引起视网膜内渗血、出血、瘢痕形成等一系列病理改变, 尤其病变区累及眼底黄斑时, 将严重影响视力, 进而导致失明。

干细胞具有自我更新和分化成多种组织细胞的特性,为治疗该类不治之症带来了潜在的希望。如今,国内外已经相继开展了很多利用干细胞相关产品的临床试验研究, 并取得了令人鼓舞的结果。

2014年, 日本理化研究所(RIKEN)开展自体人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells, hiPSCs)来源的RPE移植治疗AMD的临床试验[11]。

美国开展干细胞治疗黄斑变性人体试验

美国国立卫生研究院国家眼科研究所（NEI）在Science Translational Medicine 发布报告称，黄斑变性疾病特点为视网膜色素上皮细胞（RPE）丧失，研究人员开发的诱导多能干细胞（iPSCs）衍生疗法：从黄斑变性患者身上采集 CD34+ 血细胞，产生无致癌突变的 iPSCs，再将其转化为视网膜色素上皮细胞（RPE），从而在视力丧失发生前挽救眼睛。

中国的步伐

ClinicTrails（https://clinicaltrials.gov/ct2/home）网站表明，目前注册的干细胞的治疗AMD一共有29项临床实验，其中美国占了14项。

干细胞移植治疗AMD注册临床实验分布图（图片来自ClinicTrails）

而我国目前占三项，分别是北京同仁医院，郑州大学第一附属医院和第三军医大学西南医院。

其中，第三军医大学西南医院项目是由阴正勤教授主导参与，采用hESC-RPE治疗视网膜黄斑变性（MD），招募年龄为18-75岁。据报道，在2015年8月，阴正勤教授成功对一名出血性双眼老年性黄斑变性患者，将干细胞移植到患者视网膜下，一个月后，医生观察到这位62岁患者的右眼开始功能重建。患者接受手术前，右眼最佳矫正视力能看见手的晃动，术后能看见视力表上的0.15。

我国在ClinicTrails注册的三项干细胞移植治疗AMD的临床实验（图片来自ClinicTrails）

而分别在北京同仁医院与郑州大学第一附属医院开展的两个项目同为中科院动物所周琪院士主导参与，针对的是干性AMD，使用细胞为hESC-RPE。根据Clinicaltrials.gov上的信息，这是一项开放标签、非随机的临床试验，将招募10名患者志愿者（年龄范围55-80岁），并给予注射一定剂量的hESC-RPE于视网膜下。整个项目预计在2020年底完成。

不做“有病”的天才

除了上面提到的画家，在我们的印象中，大部分创意天才似乎都“有病”。他们多愁善感，脑洞清奇，甚至有的近乎疯狂。

著名小说家史蒂芬·金就曾透露，他小说中很多惊悚离奇的桥段都是从抑郁时期的幻听和幻觉中找到的灵感。浪漫主义钢琴诗人肖邦的作品忧伤凄婉，可能也和他的抑郁症和人格分裂症有密切的关系。

当然人们都不希望这些画家眼中的变了样的世界，更不会羡慕拥有这种歪打正着“天赋”，学会如何爱护眼睛倒是每一个人的必备常识。

现阶段利用干细胞技术治疗眼疾的研究正如火如荼的开展，利用干细胞进行组织器官的修复和再生是再生医学研究的最终目标。

未来，随着科学的进步，我们期待着科学家们运用干细胞技术治愈越来越多的疾病，让病人重获健壮的身体、敏锐的感觉和有尊严的生活。

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