走出严重感染及感染性休克抗感染治疗中的误区

来源：中华医学杂志,2015,95 (9): 645-647.

自2002年欧洲重症医学学会(ESICM)、美国重症医学学会(SCCM)、国际"脓毒症"基金会(ISF)共同发布《巴塞罗那宣言》以来，严重感染及感染性休克就成为全球重症医学面临的最重大的使命之一。

十余年来，尽管在严这一领域取得一些进展，在2004年，2008年及2012年分别发布并更新了全球严重感染及感染性休克治疗指南，这些指南总结了全球这一领域的重要研究成果，规范了临床行为，提高了临床治疗水平。

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但同时，严重感染及感染性休克的发病率仍然呈快速上升趋势，病死率仍高达25%以上。

在严重感染及感染性休克的治疗过程中，感染的成功控制是决定预后最重要的因素之一。只有成功控制感染，组织灌注不足及休克才有可能得到彻底纠正，受损的器官功能才有恢复的可能。

以下重点讨论严重感染与感染性休克抗感染治疗中几个常见的误区。

1.是否在病情相对稳定的前提下进行感染灶的引流：

感染灶的控制对于感染控制的重要性目前已被临床在相当程度上所接受，如果将对感染灶的介入引流治疗也定义为手术中的一种，即微创手术的话，临床中对于许多需要引流的感染灶，由于手术本身的风险和创伤，仍有许多医生认为患者需具备相对稳定的状态才有可能接受手术治疗。甚至认为如果一般情况不纠正，手术可能加速患者死亡，甚至可能死于术中。

从表面来看这样的担心不无道理，但这里有一个重要的前提是需要分清什么是一般性手术治疗，什么是抢救性手术治疗？

研究表明，对于导致严重感染及感染性休克且需要手术治疗的感染灶，如腹腔内脓肿，胃肠道穿孔、化脓性炎症，缺血，脓胸，感染性关节炎等一旦诊断明确，进行感染灶的引流对于感染成功控制的重要性远远超过抗生素的应用。

事实上，在这种情况下，没有有效的感染灶的控制，休克只会持续加重，不可能好转。因此，此时的针对感染灶的手术治疗，可以说是休克能够复苏成功地基础，是这些重症患者的抢救性手术治疗。

当然，在准备手术期间和手术过程中，积极的休克复苏是手术能够顺利进行的重要保障。由此在全球严重感染与感染性休克治疗指南中将这样一些感染灶须在12 h内进行有效控制作为Ⅰc类的建议进行推荐。

其实正如越在休克早期进行复苏，复苏成功的可能性也大，同样对于这些需要手术干预的感染灶，手术治疗的时机越早，手术反倒相对越安全。反之，手术时机一旦迁延，患者休克愈重，手术风险随之大大增加，甚至完全失去手术机会，当然这也意味着患者失去生存的机会。

2.感染治疗过程中出现感染起伏时过于依赖抗生素调整问题：

临床上仍有不少医生对严重感染与感染性休克患者，在经历了感染灶评估与控制，并开始抗生素治疗后出现感染起伏时，比较注重抗生素的调整。

然而，事实上，我们必须强调的是，抗生素治疗并不能解决感染治疗中的全部问题。

事实上，严重感染与感染性休克患者在经历了感染严重的第一次打击后，由于免疫状态改变，器官功能严重受损，治疗过程中由疾病本身或治疗监测需要患者正常生理屏障破坏，以及大量监测手段、干预措施的实施，常常会出现感染控制的起伏。

当临床出现感染症状反复时，比抗生素调整更重要的是应去仔细全面审视原有的感染灶是否控制满意，是否出现新的感染灶。

因此在重症患者感染控制过程中，对于感染灶控制的满意程度应当成为感染控制的日常监测的重点之一。

这样才能保证及时发现原发感染病灶控制中的波动，这种情况下，调整或加强引流常常就能达到控制感染的目的。

同样，通过这样的评估，也能确定在是否在原有感染灶控制满意情况下，出现新的感染。

3.如何理解真正早期应用抗生素：

感染性休克的抗感染治疗中抗生素治疗重要意义已是众所周知，但在临床实践中真正注意并实现指南中在这样的患者确诊感染性休克后1 h内应用抗生素的真实情况并不令人满意。

在这些患者早期表现为严重组织灌注不足甚至生命体征极不稳定之际，在立即紧急循环复苏的同时，必须立即同时开始抗生素的治疗。

在感染性休克患者，有效地抗生素治疗每延误1 h，其病死率都会随之显著升高。

因此严重感染与感染性休克的抗感染治疗成败的又一个关键的节点我们能够有多早识别出感染，并能足够快地抓住抗感染治疗的"黄金时间"，开始有效的抗生素治疗。

这段时间对这些重症患者救治成功弥足珍贵，同时也是治疗质量与水平的集中体现。

4.严重感染与感染性休克仅根据患者肝肾功能制定抗生素剂量：

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(1)严重感染与感染性休克抗生素的药代动力学的特殊性：

有效的抗生素治疗不仅需要抗生素的抗菌谱必须能够覆盖致病菌，还需要有足够浓度的抗生素达到感染的部位。

在严重感染与感染性休克状态下，一方面患者本身的以下几个方面会严重影响抗生素的有效浓度：

①由于组织低灌注导致目标靶点会出现抗生素亚治疗浓度；

②严重感染与感染性休克状态下存在"第三间隙现象"，即由于感染导致体液大量丢失，以及血管通透性增加，使循环内容量向组织间隙渗漏，从而大大增加水溶性抗生素的表观分布容积(Vd)，使抗生素的血浆浓度明显降低；

③严重感染与感染性休克状态下常常伴有严重低蛋白血症，这就会使得与蛋白结合的抗生素减少，血浆中游离抗生素增加，而使其分泌和排出增加；

④器官功能受损，特别是肝肾功能的损害都会对抗生素的代谢发生改变。

另一方面，严重感染与感染性休克的治疗措施也会使抗生素代谢发生显著改变：

①随着容量复苏，抗生素Vd增加，血浆浓度降低；

②随着复苏器官灌注会得以改善，药物的代谢与排泄增加；

③严重感染与感染性休克患者存在着越来越引起关注的"肾脏清除率增强(augmented renal clearance，ARC)"现象，也就是说由于严重感染与感染性休克患者循环处于高动力状态，以及容量复苏、血管活性药物应用等综合因素的影响，肾小球滤过率增加并伴有肌酐清除率增加，从而导致经肾脏排泄的药物清除率增加，这种改变与意味着患者真实的肾脏清除能力要高于一般意义下采用肌酐水平经验推算的肌酐清除率。

同样随着复苏过程肝脏本身功能的改善也会使经肝脏代谢的药物清除率亦明显增加，可导致药物组织浓度和血浆浓度的下降，药物的半衰期缩短。

(2)抗生素首剂剂量是否必须根据器官功能调整：

复杂的病理生理改变以及治疗措施的影响都是临床决定抗生素剂量时必须考虑到的因素。

正如指南所强调的，对于所有严重感染与感染性休克患者首剂有效抗生素剂量必需充分，才能赢得抗感染治疗的"黄金时间"。

研究表明，以替考拉宁为例，如果首剂未达到有效血药浓度，则此后需要4 d时间才能达到目标血药浓度。因此指南推荐在制订严重感染与感染性休克患者首剂抗生素剂量时，不应受器官功能改变的影响，都应该给予充分的首次负荷剂量。

(3)如何实现严重感染与感染性休克抗生素剂量的合理设定：

严重感染与感染性休克患者由于感染所致机体自身及治疗过程中引起的复杂的病理生理改变对抗生素剂量的选择会产生非常复杂而重要的影响。

此时，由于"第三间隙现象"存在，如果采用标准的体重–剂量计算公式，患者真实的血药浓度可能会大大低于目标的血药浓度。

ARC现象的存在使在这些重症患者不应依据Cockcroft–Gault经验公式计算肌酐清除率制定药物剂量，而应当采用实际测量肌酐清除率的方法拟定抗生素剂量。

临床治疗中一方面抗生素有效的血浆及组织浓度对于感染控制至关重要，另一方面，在器官功能受损的情况下，如何避免药物导致的副损伤也是临床不可回避的问题。因此选择定量方式监测治疗效果，评估药物毒理作用就显得十分必要。

基于这些定量的监测与反馈，也许能将抗生素治疗同血流动力学治疗一样，可以实现连续与动态治疗的过程以及实现目标导向的抗生素治疗。

由此对抗生素的血药浓度监测(therapeutic drug monitoring，TDM)指导的治疗可能是既保障抗生素疗效，又能相对定量地避免药物毒副作用的解决方案。

目前国内比较成功的实践是近年来随着万古霉素剂量依赖耐药情况的日趋严重，万古霉素的血药浓度监测在临床相对普及开展，使得万古霉素治疗已经能够实现TDM指导下的目标导向治疗。

当然，未来对于所有重症患者，TDM指导的抗生素治疗都将会是一种趋势。

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5.关于持续肾脏替代治疗(CRRT)时抗生素剂量是否不受参数设置影响：

ICU中有40%左右的患者伴有不同程度的急性肾损伤，在治疗过程中常常需要应用CRRT。一些医生对CRRT对药物代谢的影响理解并不充分。事实上，CRRT对抗生素代谢有重要影响。

CRRT对抗生素代谢的影响包括：

(1)药物本身的特点：

药物蛋白结合率越高，则游离药物血药浓度越低，则越不易被CRRT清除；药物的组织穿透力越强，组织分布容积越大，CRRT对其清除也越低。

(2)疾病本身的影响：

严重感染与感染性休克时药物的分布容积增加，器官功能障碍对药物清除率下降，均会均影响药物的清除率。

(3)CRRT过程中机械因素包括：

CRRT参数设置中血流速度、治疗剂量、滤器的材料和膜孔大小均影响对药物的清除。

CRRT治疗方式包括血液透析(hemodialysis，HD)、血液透析滤过(hemodiafiltration，HDF)、持续血液滤过(continuous veno–venous hemofiltration，CVVH)等不同的方式，根据其原理不同，对抗生素清除的影响也不尽相同。

以临床最常见的CVVH为例，CVVH后稀释状态时血液滤过对药物的清除率(CLpost) ＝超滤率(Quf)×筛分系数(Sc)，

而前稀释状态时血液滤过对药物的清除率(CLpre)＝ Quf×Sc×[血液流速(Qb)/(Qb＋Quf)]，其中筛分系数(Sc)＝超滤液中药物浓度(Cuf)/血浆药物浓度(Cp)。

所有抗生素的Sc都可以从生产厂家获得。

了解CRRT时对抗生素清除的影响，结合抗生素半衰期、代谢途径以及目标，血药浓度，进行恰当的CRRT模式及参数设定，对于保障抗生素疗效具有重要意义。

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严重感染及感染性休克的抗感染治疗是治疗成功的重要基石。当然感染的治疗不仅仅是以上所提到的环节，抗生素的疗程、耐药菌的治疗以及感染的预防同样重要。

严重感染及感染性休克的抗感染治疗中及时进行有效的感染灶控制，注重并评估感染灶的控制效果，把握抗生素应用的"黄金时机"，治疗过程中始终保持合理的抗生素剂量，以及理解特殊情况下药物代谢的影响并进行相应的调整，对于提高感染治疗水平，改善预后，具有重要意义。

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