《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》更新要点解读
目前，我国感染乙型肝炎病毒(HBV)人群约为1.3×108例，其中HBV母婴传播是我国HBV感染的主要原因，预防HBV母婴传播是目前和今后我国防控慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的重点。经过三十余年的努力，我国在乙型肝炎防控方面，取得举世瞩目成就，从而加快我国实现世界卫生组织(WHO)制定的2030年消除病毒性肝炎公共卫生威胁的目标。2013年，我国传染病学与产科学专家共同制定并颁布《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》[以下简称为《HBV预防指南(2013)》]。随着临床实践的深入、最新临床研究证据积累，以及在WHO颁布《WHO指南：预防母婴HBV传播——妊娠期抗病毒预防(2020)》的基础上，中华医学会妇产科学分会产科学组及围产医学分会共同对《HBV预防指南(2013)》进行修订，颁布《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(2020)》[以下简称为《HBV预防指南(2020)》]。
1 HBV感染的临床诊断标准更新要点
③CHB孕妇，是指其HBsAg呈阳性，血清生化检测结果显示肝功能异常，并且排除其他原因所致肝功能异常。
《HBV预防指南(2020)》推荐，临床筛查乙型肝炎孕妇的血清学指标(乙型肝炎两对半)，判断有无HBV感染和有HBV感染无免疫力。该项检测指标包括HBsAg和乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)，乙型肝炎e抗原(HBeAg)，乙型肝炎e抗体(抗-HBe)及乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)。若孕妇HBsAg呈阳性，即提示其发生HBV感染；若HBeAg呈阳性，即提示其HBV载量水平高、传染性强；抗-HBs是中和抗体，当其水平≥10 IU/L时，即提示孕妇对于HBV具有保护力。实时荧光定量PCR技术检测HBV DNA水平，可反映HBV载量及其复制活跃度。临床定义HBV高载量为HBV DNA>2×105 IU/mL，表明HBV复制活跃。为数不多的HBsAg呈阳性孕妇的HBV DNA呈阴性，并非真实"阴性"，亦不代表其无HBV感染，而是与检测方法敏感度不高，未检测到低水平HBV的缘故。孕妇HBsAg呈阳性，表明存在HBV复制，并且具有传染性。
1.1 乙型肝炎血清学指标与HBV DNA水平关系
《HBV预防指南(2020)》中，乙型肝炎血清学指标与HBV DNA水平关系相关内容，与《HBV预防指南(2013)》比较，属于新增要点。"小三阳"孕妇，是指其HBsAg呈阳性和(或)HBeAg呈阴性，其HBV复制活跃度不高，中位HBV DNA水平低；而"大三阳"孕妇，则是指其HBsAg和(或)HBeAg呈双阳性，其HBV复制活跃度高，中位HBV DNA水平高。因此，《HBV预防指南(2020)》认为，乙型肝炎孕妇HBeAg呈阳性者，若中位HBV DNA水平高，则提示传染性强，易发生母婴传播，可导致新生儿发生HBV感染。对于无条件进行HBV DNA定量检测的医疗机构，若孕妇HBeAg呈阳性，则可视为孕妇HBV高水平。
1.2 脐血或新生儿外周血HBV检测
《HBV预防指南(2020)》中，脐血或新生儿外周血HBV检测相关内容，与《HBV预防指南(2013)》比较，属于新增要点。《HBV预防指南(2020)》认为，HBV血清学标志物对于诊断胎儿宫内HBV感染具有局限性，不建议将检测脐血或新生儿外周血HBV血清学标志物，作为诊断胎儿宫内HBV感染或HBV母婴传播指标。即使脐血或新生儿外周血HBV检测结果显示HBsAg呈阳性和(或)HBV DNA呈阳性，仅可确定新生儿暴露于HBV环境，不能确诊胎儿宫内HBV感染或母婴传播；若脐血或新生儿外周血HBV检测结果均呈阴性，也不能排除HBV母婴传播可能。与《HBV预防指南(2013)》比较，《HBV预防指南(2020)》在母婴HBV感染的临床诊断标准方面的新增要点，见表1。
2 HBV母婴传播新增要点
③HBsAg呈阳性父亲不引起子代HBV感染：因为HBsAg呈阳性父亲的精液中，虽然可能存在HBV，但是精子细胞中无HBV，而且精液中的HBV，也不感染卵母细胞，所以精液中HBV不可感染受精卵而致子代HBV感染。
3 CHB妇女妊娠时机选择更新要点
《HBV预防指南(2020)》推荐，CHB妇女计划妊娠前，首先应当由感染科或肝病科医师对其肝功能和全身状况进行综合评估，明确是否存在肝纤维化或肝硬化后，然后再对其妊娠时机选择提出建议。备孕的CHB育龄妇女，若有HBV感染治疗适应证，则应首选不易产生耐药性的富马酸替诺福韦二吡呋酯进行治疗，该药可预防HBV母婴传播，而且不增加胎儿出生缺陷发生风险，待其肝功能正常后，再考虑妊娠，并且孕期继续服用该药治疗。备孕的CHB育龄妇女，应避免采用恩替卡韦和阿德福韦酯进行治疗，由于这2种药物对胎儿具有严重的潜在不良影响，或致畸风险。对已经使用这2种药物治疗的CHB育龄妇女，建议在孕前更换为富马酸替诺福韦二吡呋酯继续治疗。CHB育龄妇女的治疗，抗HBV药物需要长期使用，亦不建议使用拉米夫定和替比夫定，由于患者对这2种药物容易产生耐药性。对已经使用拉米夫定或替比夫定治疗的这类患者，最好更换为富马酸替诺福韦二吡呋酯继续治疗。因为干扰素可抑制胎儿生长，所以对CHB育龄妇女采用干扰素治疗期内，必须采取严格避孕措施，禁忌妊娠。《HBV预防指南(2020)》在不同肝功能状态CHB育龄妇女妊娠建议方面的更新要点，以及与《HBV预防指南(2013)》比较，《HBV预防指南(2020)》在CHB妇女妊娠时机选择方面的更新与新增要点，分别见表3、表4。
4 CHB孕妇的孕期管理更新要点
4.1 孕期随访策略
《HBV预防指南(2020)》推荐，CHB妇女孕期内，须定期复查肝功能，尤其在早、晚孕期时。若其首次检测肝功能为正常，并且无乙型肝炎症状，则每2~3个月定期复查1次肝功能。
对于ALT水平增高，但是不超过正常值2倍(<100 U/L)、无CHB症状、胆红素水平未增高的孕妇，只需休息而无需采取药物治疗，1~2周后再次复查肝功能。若孕妇ALT水平增高，超过正常值2倍(≥100 U/L)，但是胆红素水平未增高、无CHB症状者，亦只需休息而无需采取药物治疗，间隔3~5 d后，再次复查肝功能。若其ALT水平增高值超过正常值2倍(≥100 U/L)，而且有肝炎症状或胆红素水平增高，则需在感染科或肝病科进行专科治疗。若其ALT水平>400 U/L，则需接受住院治疗。
多数HBsAg呈阳性孕妇的肝功能异常程度较轻，经休息等保守治疗后，可以自行好转或完全恢复。HBsAg呈阳性孕妇的肝功能异常，分娩后绝大多数可恢复至正常。对CHB孕妇的抗HBV治疗，应严格掌握适应证，对仅为肝功能异常者，没有必要进行常规抗HBV治疗。若CHB孕妇经过保守治疗后，肝功能异常继续加重，或出现乙型肝炎明显临床表现，为预防由妊娠诱发的重型肝炎发生，应考虑对该类孕妇进行抗HBV药物治疗，首选治疗药物为替诺福韦二吡呋酯。
4.2 产前诊断和胎儿宫内手术是否增加HBV母婴传播
对CHB孕妇进行产前诊断，包括绒毛膜取样术、羊膜腔穿刺术和脐静脉穿刺术。文献报道，对HBeAg呈阴性孕妇进行羊膜腔穿刺术，不增加HBV母婴传播率。但是，对HBeAg呈阳性或HBV高水平孕妇进行羊膜腔穿刺术，是否增加HBV母婴传播率的研究结果，则目前尚不统一。由此可见，若CHB孕妇确实有羊膜腔穿刺术指征，临床需权衡利弊后，再决定是否实施。
《HBV预防指南(2020)》指出，对于HBsAg呈阳性孕妇，如果确实有产前诊断或宫内治疗适应证，临床需权衡利弊后，再决定是否实施。当对CHB孕妇实施产前诊断或胎儿宫内治疗后，应尽可能随访其子代，观察子代有无HBV感染，同时积累相关证据。
4.3 晚孕期使用乙型肝炎免疫球蛋白不能降低HBV母婴传播
《HBV预防指南(2020)》指出，对CHB孕妇使用乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)治疗，其中的抗-HBs进入母体后，可迅速与HBsAg结合形成免疫复合物，抗-HBs既不能进入胎儿体内，也不能降低母体HBV水平，HBIG达不到阻断HBV母婴传播的目的。因此，不建议对晚孕期CHB妇女使用HBIG预防HBV母婴传播。
4.4 晚孕期孕妇使用抗HBV药物预防HBV母婴传播
根据国内外相关研究和国产HBV试剂检测结果综合评估，《HBV预防指南(2020)》推荐，对晚孕期CHB孕妇采取抗HBV药物预防HBV母婴传播的阈值为HBV DNA水平>2×105 IU/mL。同时强调，对于HBV DNA水平≤2×105 IU/mL孕妇分娩的新生儿，需及时采取正规免疫预防措施，从而避免HBV母婴传播。对HBeAg呈阴性孕妇，无需常规定量检测HBV DNA水平，也无需进行抗HBV药物治疗。对不常规开展HBV DNA定量检测的地区，建议以HBeAg呈阳性作为对CHB孕妇进行口服抗HBV药物治疗指征，达到预防HBV母婴传播的目的。
《HBV预防指南(2020)》推荐，对于HBV DNA高载量的CHB孕妇，应从孕龄为28~32孕周开始进行口服抗HBV药物治疗，不推荐在孕龄为28孕周前开始进行此类治疗。抗HBV药物选择富马酸替诺福韦二吡呋酯、替比夫定和拉米夫定中任何一种，均可达到治疗效果，无需联合用药。但是，建议对这类孕妇应首选富马酸替诺福韦二吡呋酯进行抗HBV治疗。若这类孕妇同时合并肾损害或骨质疏松时，则可选择口服替比夫定或拉米夫定进行抗HBV治疗。《HBV预防指南(2020)》还建议，抗HBV药物停药时间应为孕妇分娩当日。同时，产后应对患者每2~3个月复查1次肝功能，直至产后6个月。
CHB孕妇孕期接受抗HBV药物治疗，对其子代的安全性尚待进一步研究。《HBV预防指南(2020)》指出，对于CHB孕妇孕期接受抗HBV药物治疗时，必须密切观察其妊娠结局，并对其子代随访至≥1岁，密切观察其子代有无严重不良事件发生。对于肝功能损害较轻的CHB孕妇，通过采取休息等保守治疗后，肝功能多数可恢复正常。因此，对于接受抗HBV药物治疗孕妇停药后，若出现肝功能异常，但是并无重型肝炎风险时，亦应首先考虑对其采取休息等保守治疗措施，若对其进一步采取抗HBV药物治疗措施，则应严格掌握适应证。
4.5 剖宫产术不能减少HBV母婴传播
采取剖宫产术分娩与自然分娩新生儿的HBV感染率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。因此，《HBV预防指南(2020)》不推荐以预防HBV母婴传播为目的而选择择期剖宫产术。
由此可见，《HBV预防指南(2020)》在对CHB孕妇孕期管理，包括孕期随访策略、产前诊断和胎儿宫内手术等是否增加HBV母婴传播、晚孕期使用HBIG治疗不能减少母婴传播、晚孕期使用抗HBV药物预防母婴传播、剖宫产术不能减少母婴传播方面，均在《HBV预防指南(2013)》基础上进行更新。与《HBV预防指南(2013)》比较，《HBV预防指南(2020)》在CHB妇女孕期管理方面的更新及新增要点，见表5。
5 HBV母婴传播的免疫预防更新要点
CHB孕妇即使孕期接受口服抗HBV药物治疗，亦不可预防HBV母婴传播[32]。因为预防HBV母婴传播的关键，在于新生儿出生后必须尽早注射HBIG和乙型肝炎疫苗[33]。对新生儿肌内注射HBIG无相关禁忌证，即使新生儿，包括需要进行抢救的早产儿，也可以对其肌内注射HBIG。
乙型肝炎疫苗的安全性极高，除引起注射部位局部轻微红肿外，几乎无其他严重不良反应。该疫苗导致的变态反应发生率为1/[(5~6)×105]，这与接受肌内注射个体的特殊体质有关。当新生儿，包括早产儿合并窒息、吸入性肺炎等严重不良状况需要抢救时，应暂停接种乙型肝炎疫苗，待其身体状况稳定后1周，再进行乙型肝炎疫苗接种。接种第2或第3针乙型肝炎疫苗时，如新生儿，包括早产儿合并发热、呼吸道感染(咳嗽)或消化道感染(腹泻)，以及其他全身性感染，不明原因烦躁、哭闹、拒奶、睡眠不佳等，需延期接种，待其身体状况恢复后1周再予以接种。
《HBV预防指南(2020)》特别指出，对于合并新生儿黄疸者，若其无发热、咳嗽或腹泻等感染症状，哺乳、睡眠正常，无烦躁、哭闹等，则可正常接种乙型肝炎疫苗。新生儿全程接种乙型肝炎疫苗后，抗-HBs呈阳性新生儿的转阴率高达97%~100%，而且保护期可达30年以上。
5.1 足月新生儿的免疫预防
《HBV预防指南(2020)》推荐，对于出生状况良好的足月新生儿，生后均应按照"0、1、6个月"方案进行3针乙型肝炎疫苗接种。但是，若足月新生儿出生时状况不佳，如合并羊水吸入、窒息等需要抢救时，则应暂缓接种乙型肝炎疫苗，待其病情恢复，并且稳定1周后，再开始按照3针方案进行乙型肝炎疫苗接种。
关于对足月新生儿是否还需肌内注射HBIG，则应分为以下2种情况。①对于HBsAg呈阴性的CHB孕妇分娩的足月新生儿，则无需肌内注射HBIG；②对于HBsAg呈阳性的CHB孕妇分娩的足月新生儿，无论出生时状况是否稳定，均务必在其生后12 h内完成HBIG肌内注射(越早越好，最好在生后数分钟内完成)。对于第1针乙型肝炎疫苗延迟接种≥4周的这类新生儿，建议在其约为4周龄时，进行第2针HBIG肌内注射。对于HBeAg呈阳性的CHB孕妇分娩新生儿的HBIG肌内注射剂量，100 IU或200 IU的保护作用相同，因此建议对此类新生儿的HBIG注射剂量为100 IU即可。
5.2 早产儿的免疫预防
《HBV预防指南(2020)》推荐，对于出生体重≥2 000 g早产儿，应按照"0、1、6个月"的3针方案进行乙型肝炎疫苗接种。如果此类早产儿出生时生命体征不稳定，应先进行相关疾病处理，待其病情稳定1周后，再按照上述方案进行乙型肝炎疫苗接种。
对于这类早产儿是否肌内注射HBIG，则应分为以下2种情况进行处理。①对于HBsAg呈阴性的CHB孕妇分娩早产儿，无需常规注射HBIG; ②对于HBsAg呈阳性的CHB孕妇分娩早产儿，无论出生时状况是否稳定，均务必在生后12 h内完成HBIG肌内注射(越早越好，最好在生后数分钟内完成)。对于第1针乙型肝炎疫苗延迟接种≥4周的这类早产儿，建议在其约为4周龄时，进行第2针HBIG肌内注射。
对于HBsAg呈阴性的CHB孕妇分娩的出生体重<2 000 g早产儿，无需常规肌内注射HBIG。待新生儿体重≥2 000 g后，再对其进行第1针乙型肝炎疫苗接种(若早产儿出院前体重仍然<2 000 g，则还是应在出院前接种第1针乙型肝炎疫苗)，间隔1个月后，再接种第2针乙型肝炎疫苗，再间隔5个月时，接种第3针乙型肝炎疫苗。
对于HBsAg呈阳性的CHB孕妇分娩的出生体重<2 000 g早产儿，若其生命体征稳定，需尽早接种第1针乙型肝炎疫苗；若其生命体征不稳定，则待其病情稳定后约1周时，尽早接种第1针乙型肝炎疫苗。对于延迟接种第1针乙型肝炎疫苗的这类早产儿，均需在1个月后，或者其体重≥2 000 g后，再重新按照"0、1、6个月"方案全程接种3针乙型肝炎疫苗，共计接种4针疫苗。对于HBsAg呈阳性的CHB孕妇分娩的出生体重<2 000 g早产儿，无论其出生时身体状况如何，均必须在生后12 h内(越早越好)肌内注射第1针HBIG，若其首针乙型肝炎疫苗接种时间延迟≥4周，则间隔时间约为4周时，需再次肌内注射1针HBIG。
由此可见，与《HBV预防指南(2013)》比较，《HBV预防指南(2020)》关于HBV母婴传播的免疫预防更新要点，涉及足月新生儿及早产儿的免疫预防2方面。与《HBV预防指南(2013)》比较，《HBV预防指南(2020)》在关于HBV母婴传播的免疫预防方面的更新及新增要点，见表6。
6 产妇HBsAg呈阴性而家庭其他成员HBsAg呈阳性子代HBV传播预防
产妇HBsAg呈阴性，而家庭其他成员HBsAg呈阳性子代HBV传播预防，是《HBV预防指南(2020)》的新增内容。当产妇HBsAg呈阴性，但是新生儿父亲或祖辈HBsAg呈阳性，而这些HBsAg呈阳性人群由于照料新生儿，而需与新生儿密切接触时，必须注意采取措施预防HBV新生儿传播。若产妇抗-HBs呈阳性，其分娩新生儿出生时已经具有免疫力，则无需特殊采取预防措施，只需于新生儿生后正常接种3针乙型肝炎疫苗即可。若产妇抗-HBs呈阴性，则其分娩新生儿出生时无免疫力。多数新生儿在接种第2针乙型肝炎疫苗后约1周时，才可产生抗体。因此，在接种第2针乙型肝炎疫苗前，新生儿对HBV易感，应避免密切接触HBsAg呈阳性，尤其是HBeAg呈阳性家庭成员。值得特别强调的是，当HBsAg呈阳性，尤其是HBeAg呈阳性家庭成员照料新生儿时，不可避免地可能在此期间与新生儿密切接触，因此为了预防HBV导致新生儿传染，推荐对新生儿在接种第2针乙型肝炎疫苗前，采取肌内注射1针HBIG的措施。
7 鼓励CHB产妇对其分娩新生儿进行母乳喂养
《HBV预防指南(2020)》指出，无论产妇HBeAg呈阳性还是呈阴性，均应鼓励其对分娩新生儿进行母乳喂养，而且在新生儿预防接种乙型肝炎疫苗前，就可以开始哺乳，这是相较于《HBV预防指南(2013)》的新增要点，见表7。由于新生儿出生后12 h内，已具有免疫力，对于产妇发生乳头皲裂或损伤出血、婴儿发生口腔溃疡或舌系带剪开造成口腔损伤等，均可开始哺乳，而无需检测乳汁HBV DNA水平。对于产后需短期继续口服抗HBV药物治疗的产妇(产后1个月时)，仍然可坚持母乳喂养。文献报道，短期口服抗HBV药物治疗的产妇对其新生儿进行母乳喂养，不增加新生儿相关不良反应。若产妇产后需要持续口服抗HBV药物治疗，《HBV预防指南(2020)》结合母乳喂养益处和婴儿曾经长期宫内暴露于抗HBV药物，并未产生严重不良影响的临床研究结果，而建议产妇可考虑对其新生儿进行母乳喂养，但是必须密切观察抗HBV药物对婴儿是否产生不良影响。
8 婴幼儿随访
《HBV预防指南(2020)》在对婴幼儿随访方面的更新要点包括，若为HBsAg呈阴性孕妇的婴幼儿，则无需常规进行乙型肝炎血清学指标检查。若为HBsAg呈阳性孕妇的婴幼儿，则需常规随访乙型肝炎血清学指标，随访时间为生后至7~12个月龄，即接种第3针乙型肝炎疫苗后的1~6个月，最佳随访时机是接种第3针乙型肝炎疫苗后的1~ 2个月(抗-HBs滴度最高时)。若在此期间未对新生儿进行乙型肝炎血清学指标随访，则于12个月龄后，仍需进行随访。
9 预防HBV母婴传播的其他推荐建议
《HBV预防指南(2020)》指出，若孕前对育龄妇女筛查乙型肝炎血清学指标均呈阴性，则建议对其进行孕前乙型肝炎疫苗接种，若其在接种期内妊娠，无需特别处理，可继续完成乙型肝炎疫苗全程接种，因为乙型肝炎疫苗对孕妇和胎儿均无不良影响。对于孕期未进行HBsAg筛查孕妇，分娩时需尽快进行HBsAg检测，若新生儿娩出后，孕妇HBsAg结果仍然无法确定，则建议对新生儿及时进行肌内注射HBIG，而对于有乙型肝炎家族史新生儿，则强烈建议尽早对其进行肌内注射HBIG。产房需备HBIG和乙型肝炎疫苗，使新生儿出生后可迅速接受免疫预防接种。HBIG为血液制品，孕妇分娩前，作为新生儿监护人需预先签署知情同意书，避免延误新生儿HBIG使用，导致其不良结局发生。分娩时，若新生儿曾暴露在含HBV及其他病原微生物液体中，则清理新生儿口腔、鼻腔时，应尽可能轻柔操作，避免过度用力损伤其皮肤黏膜，而将HBV及其他病原微生物带入新生儿体内。这类新生儿的皮肤表面可能存在HBV，在对其进行任何有损皮肤的处理前，务必充分消毒，尽可能对新生儿先进行肌内注射HBIG，再采取其他治疗措施。对于HBsAg呈阳性的CHB不孕妇女，无论其HBeAg是否呈阳性，不影响辅助生殖技术的实施效果。与《HBV预防指南(2013)》比较，《HBV预防指南(2020)》在预防HBV母婴传播的其他推荐建议方面的更新要点，见表9。
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