中国成人血小板减少症诊疗专家共识
中国成人血小板减少症诊疗专家共识
一、引言
血小板减少症是多种疾病的主要临床表现或常见并发症，但目前对血小板减少症的发病机制、病因诊断、治疗指征、治疗方案制定等方面仍缺乏足够深入和系统的认识。为进一步解决上述问题，并帮助临床医师掌握处理血小板减少症的合理临床路径，中华医学会内科学分会组织多学科专家于2019年12月22日在北京召开了"中国成人血小板减少症诊疗专家共识研讨会"。会上讨论制定了共识的总体框架并进行了细致分工。2020年4月初共识编写组完成了共识意见草案，2020年4月5日、12日和19日举行3次专家组视频会议，对共识意见进行逐条讨论、修改、完善。2020年4月20日，由共识制定组专家采用无记名网络投票的形式通过了本共识意见，最终形成本共识的23项条款。
二、方法学
本共识将"成人血小板减少症"视为一个临床综合征，采用标准的疾病模式（定义、流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、治疗）进行阐述，并以23条陈述的形式加以概括。根据循证医学原则并参考国外制定共识的方法学，本共识将纳入的研究按照证据水平分为6类（Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ），并根据证据水平将推荐等级分为A（强）、B（中）、C（弱），以代表共识制定专家的建议（表1，表2）。
按照改良Delphi法，所有陈述均经过血液科、消化内科、风湿免疫科、呼吸内科、肾脏内科、心血管内科、内分泌科、感染科、肿瘤内科、检验科、临床药学、流行病学和统计学等领域专家无记名投票，赞成意见超过85%被认为达成共识。
三、定义和流行病学
陈述1：中国成人血小板减少症的定义为血小板计数<100×109/L。（证据水平：Ⅲ~Ⅳ；推荐等级：B）
正常人群血小板计数范围因年龄、性别和种族而异。目前，国内广泛认可和应用的血小板计数正常范围是（100~300）×109/L。欧美国家通常将血小板计数<150×109/L定义为血小板绝对减少，但血小板计数为（100~150）×109/L的健康人群并未表现出明显的出血倾向。结合国内临床实际工作，本共识建议将血小板计数<100×109/L作为中国人群血小板减少症的判定标准。
陈述2：血小板减少症是临床较为常见的疾病或疾病表现，我国尚无关于血小板减少症的确切流行病学数据。（证据水平：Ⅱa~Ⅳ；推荐等级：B）
目前，关于血小板减少症的流行病学资料仍不充分，相关数据主要与原发病相关。如原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3，成人的年发病率为5~10/100 000。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一组微血管血栓出血综合征，年发病率约4.5/1 000 000。血小板减少症在不伴肝硬化的慢性肝病患者中发生率约6%，在肝硬化患者中的发生率约为78%。血小板减少症在妊娠期妇女中的发生率为7%~11%。
四、病理生理机制
陈述3：血小板生成减少、破坏或消耗过多、分布异常是导致血小板减少的主要原因。（证据水平：Ⅰa~Ⅳ；推荐等级：A）
血小板生成减少的病因可分为遗传性和获得性。前者如Fanconi贫血、先天性伴畸形无巨核细胞血小板减少症、May-Hegglin异常等；后者主要包含可对造血干细胞或骨髓造成损伤的因素，包括相关血液系统原发疾病、药物、恶性肿瘤、感染、电离辐射等。多种疾病或治疗相关因素可通过影响血小板生成、破坏、消耗和分布等因素导致血小板减少（表3）。
陈述4：ITP、巨幼细胞贫血、再生障碍性贫血（AA）、血液系统恶性肿瘤等是可以导致血小板减少症的主要血液系统原发疾病。（证据水平：Ⅱa~Ⅳ；推荐等级：B）
ITP患者表现为外周血孤立血小板减少，伴或不伴有出血症状。患者对自身抗原的免疫失耐受，体液和细胞免疫介导血小板过度破坏，并导致巨核细胞数量和质量异常，从而限制血小板生成。
巨幼细胞贫血是由于DNA合成障碍所致的贫血。DNA合成障碍主要是由于体内缺乏维生素B12和/或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等因素所致。特征性表现为大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞。巨型改变也可累及粒系和巨核系，巨幼细胞易在骨髓破坏，出现无效造血，从而外周血呈现包括血小板减少在内的全血细胞减少。
AA是一种骨髓造血衰竭综合征。典型的AA表现为三系减少，但早期可表现为仅血小板减少。AA中绝大多数为原发获得性AA，目前认为其主要发病机制为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤。此外，药物、肝炎病毒、苯中毒、电离辐射等都可能导致AA发生。
血液系统恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征（MDS）、淋巴增殖性疾病、各种类型急性白血病、慢性粒细胞白血病加速及急变期、多发性骨髓瘤等。MDS是一组造血干/祖细胞获得性克隆性疾病，以病态造血、无效造血为特征，常见进行性、难治性全血细胞减少，血小板减少也可能是其唯一表现。MDS还具有向急性髓系白血病转化的高危险性。原发性MDS发病原因不明，继发性MDS与接触放射线、苯或接受烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类等化疗药物治疗有关。
淋巴增殖性疾病包括各种类型的淋巴瘤，血小板减少是其常见表现之一。血小板减少的原因可能为脾功能亢进、骨髓受累或合并ITP。ITP在淋巴增殖性疾病并不少见，尤其在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、霍奇金淋巴瘤患者。CLL患者ITP发生率1%~5%，霍奇金淋巴瘤患者ITP发生率0.2%~1%，非CLL的非霍奇金淋巴瘤患者ITP发生率0.76%。
其他恶性肿瘤可因肿瘤细胞侵犯骨髓、抑制骨髓正常造血而表现为血小板减少，甚至全血细胞减少。
陈述5：慢性肝病导致的血小板减少症与血小板分布异常、血小板生成素（TPO）减少、骨髓抑制等多种因素有关。（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）
慢性肝病发展至肝硬化常导致脾肿大，通过增加血小板池、加快血小板更新和清除，导致血液循环中血小板减少。
肝脏产生的TPO作为血小板生成的主要调节因子，与其他细胞因子一起作用于巨核细胞和所有血小板祖细胞表面的受体，促进血小板生成。病毒性肝炎患者的TPO水平在疾病从轻度纤维化发展到肝硬化的过程中逐渐减少。肝硬化患者进行原位肝移植后，会出现TPO的升高以及血小板计数的增加。但关于TPO与肝纤维化或肝硬化程度的关系尚有一定争议，这与血小板减少后会引起TPO代偿性升高有关。
肝炎病毒在体外可直接抑制人骨髓祖细胞的生长和分化。无脾肿大的丙型肝炎患者会表现出血小板减少症，而α-干扰素治疗有效的丙型肝炎患者血小板计数会增加，提示丙型肝炎病毒（HCV）可能直接抑制骨髓产生血小板。
陈述6：对不明原因的ITP患者建议进行幽门螺杆菌（Hp）筛查，阳性者予以根除治疗。（证据水平：Ⅰb~Ⅳ；推荐等级：A）
陈述7：血小板减少和功能障碍是终末期肾病患者出血风险升高的重要原因。（证据水平：Ⅲ~Ⅳ；推荐等级：B）
陈述8：免疫性因素和血栓形成相关的消耗是弥漫性结缔组织病出现血小板减少症的主要机制。（证据水平：Ⅰb~Ⅳ；推荐等级：A）
陈述9：对于急性冠状动脉综合征（ACS）并发血小板减少症，首先应考虑治疗相关因素。（证据水平：Ⅲ~Ⅳ；推荐等级：B）
陈述10：糖尿病伴发的血小板减少症与感染、药物、代谢、免疫等多种因素相关。（证据水平：Ⅱa~Ⅳ；推荐等级：B）
陈述11：甲状腺功能异常伴发的血小板减少症与免疫异常和药物等因素有关。（证据水平：Ⅱa~Ⅳ；推荐等级：B）
陈述12：血小板参与机体对病原体的防御过程，自身消耗增加可能是感染性疾病导致血小板减少症的主要机制。（证据水平：Ⅲ~Ⅳ；推荐等级：B）
陈述13：妊娠期出现血小板减少时，应注意区分生理性或病理性下降。（证据水平：Ⅱa~Ⅳ；推荐等级：B）
陈述14：实体瘤患者出现血小板减少症主要考虑与治疗、骨髓侵犯、TMA和免疫性因素有关。（证据水平：Ⅲ~Ⅳ；推荐等级：B）
陈述15：药物、放射治疗（放疗）、介入、手术等治疗手段可导致血小板减少症。（证据水平：Ⅰa~Ⅳ；推荐等级：A）
陈述16：重症患者发生血小板减少时应注意是否发生DIC。（证据水平：Ⅰb~Ⅳ；推荐等级：A）
五、临床表现
陈述17：反复的皮肤黏膜出血及出血后难以止血是血小板减少症的主要临床表现。（证据水平：Ⅰa~Ⅳ；推荐等级：A）
六、实验室检查
陈述18：在诊断血小板减少症之前，需谨慎排除血小板检测假象对血小板计数结果的误导。（证据水平：Ⅲ~Ⅳ；推荐等级：B）
外周血检查是血小板计数的主要检查方法。外周血检查由计数和形态两大部分组成，为提高检验结果准确性，需要将血细胞分析仪与血涂片细胞形态学联合运用。血小板检测假象是血细胞分析最容易产生临床错误的症结所在，其主要原因包括血小板聚集、血小板卫星（血小板围绕在红细胞周边）、方法学干扰和外源性因素干扰等。血小板聚集在临床中最为隐匿，其常见原因有乙二胺四乙酸（EDTA）依赖性血小板聚集、假性血小板聚集和多重抗凝剂依赖性血小板聚集等。在血小板聚集标本中，EDTA依赖性血小板聚集发生率最高，其发生原因极其复杂，在肿瘤、自身免疫病、脓毒症、抗血小板治疗的患者以及样本在低温环境下，均可能发生EDTA依赖性血小板减少症（EDTA-PTCP）。EDTA-PTCP是指在体外EDTA抗凝全血中，由于EDTA诱导血小板膜表面隐蔽抗原的暴露或者对抗原的修饰，导致血浆中预存的循环自身抗血小板抗体与之发生抗原抗体反应，出现血小板聚集而使血小板分析仪不能正确计数，从而造成血小板计数假性减低现象。EDTA-PTCP发生率虽极低（0.07%~0.20%），但一旦发生极易造成误诊、误治。外周血形态学检查是避免血小板检测假象最有力的解决方法。
除血小板计数检查外，血小板形态和免疫学相关检查对进一步明确血小板减少症的病因也具有一定的参考价值。如ITP患者血涂片可见血小板大小不均、平均血小板体积和血小板分布宽度增大，可能出现异常增大或变小的血小板。此外，采用单克隆抗体特异性俘获血小板抗原法和流式微球法检测血小板糖蛋白特异性自身抗体，可鉴别免疫性和非免疫性血小板减少；TPO的检测可鉴别血小板生成减少和血小板破坏增加，有助于鉴别ITP与不典型AA或低增生性MDS。
陈述19：骨髓检查不作为血小板减少症的常规临床检查项目。（证据水平：Ⅲ~Ⅳ；推荐等级：B）
骨髓检测并非血小板减少症的必须检查项目。临床中由于疾病诊断或病情进展确有检查必要性，尤其是血小板减少症病因不明、伴有两系或三系减低或疑有原发血液系统疾病时，可在血液专科医师的指导下进行骨髓相关检查。ITP骨髓检查可见巨核细胞增多或正常，伴有成熟障碍。其他导致血小板减少的血液系统疾病，其骨髓检查结果与原发疾病的骨髓象特征一致。
七、诊断
陈述20：血小板减少症应注重病因诊断。（证据水平：Ⅳ；推荐等级：C）
详尽而有针对性的病史询问和检查有助于提示血小板减少症的病因。门诊和住院患者发生血小板减少的病因差异较大，前者常见病因包括ITP、慢性肝病、DITP、血液病、自身免疫病等；后者多见于感染、肝病、恶性肿瘤、DIC、医源性血小板减少等。询问病史时，除应明确血小板减少病程、程度、出血倾向等，还应重点关注患者有无血栓栓塞和Hp感染，对于既往史、用药史、酗酒史、妊娠史、家族史等信息也应仔细询问，以收集可提示病因的重要线索。
体格检查的重点在于明确有无出血倾向。血小板减少的患者出血多表现为皮肤黏膜紫癜，若出现关节、软组织出血尤其皮肤淤斑者，应考虑合并凝血功能障碍。有贫血表现者见于骨髓功能障碍、尿毒症、Evans综合征等。脾脏肿大见于肝硬化、疟疾、骨髓纤维化、慢性白血病等。结缔组织病所致血小板减少可有特征性体征，例如面部红斑、关节肿痛、光过敏、雷诺现象等。合并肢端缺血表现者，应考虑感染性疾病、HIT、DIC等。
在询问病史和查体的基础上应针对性地选择辅助检查。外周血的血小板计数应注意排除检测假象，骨髓检查适用于病因不明或疑有原发性血液系统疾病的患者。血小板减少的患者常规检查包括血常规、网织红细胞、血涂片、凝血功能（包括D-二聚体）、肝肾功能等。针对导致血小板减少的原因，应根据疑诊的原发病进行针对性的检查。
陈述21：血小板计数的动态监测对预测重症患者的疾病预后具有重要的意义。（证据水平：Ⅱb~Ⅲ；推荐等级：B）
血小板减少是重症患者的常见临床表现。发生血小板减少的重症患者的病死率显著升高，且死亡患者的血小板绝对计数水平更低或下降趋势更为明显，持续时间更长，而及时纠正血小板减少则与病死率的降低密切相关。重症监护室内患者血小板计数下降的极值发生在入院后4d，生存者的血小板计数恢复速度显著高于死亡者。重症患者发生全身炎症反应综合征时血小板水平显著降低，且血小板降低的水平与严重并发症的发生密切相关。因此，对重症患者血小板进行动态监测，并综合考虑血小板下降的发生时间、下降速度和持续时间，对于预测重症患者的预后具有重要的价值。
八、治疗原则
陈述22：血小板减少症的治疗原则为首先治疗原发病，为避免因为血小板过低引起致命性出血，可采取血小板输注、药物和脾切除等治疗方式。（证据水平：Ⅰb~Ⅲ；推荐等级：A）
血小板减少引起的危及生命的严重出血均有治疗性输注血小板的适应证。血小板计数<20×109/L伴有出血或者其他内脏出血者，输注单采血小板是有效的治疗措施。预防性输注血小板治疗阈值尚有争论，多数以血小板计数（10~20）×109/L为预防性输注血小板的临界值。对于由于血栓因素引起的消耗性血小板减少（如TTP、APS等），输注血小板治疗要根据临床症状慎重使用，一般不建议输注，除非合并有致命性出血。
合理使用药物有助于原发病的治疗和血小板计数水平的改善，但应严格掌握不同药物的治疗剂量并密切监测血小板计数水平的变化（表5）。
脾切除术可以治疗复发的ITP（病程一般要超过1年）。脾功能亢进导致血小板减少需要脾切除术治疗者，要充分考虑原发疾病，在相关专业医师指导下实施脾切除手术治疗。脾切除并发症包括感染、血栓等。
陈述23：血小板减少症患者接受侵袭性操作时，将血小板计数维持在参考阈值以上可降低出血风险。（证据水平：Ⅰb~Ⅲ；推荐等级：A）
血小板减少症患者接受侵袭性操作时较健康人群具有更为明显的出血倾向。进行各种类型操作时，将血小板计数合理地维持在一定的水平有助于降低出血风险，提高侵袭性操作的安全性（表6）。
需要强调的是，表中的血小板参考阈值并非绝对依据，临床医师应根据患者原发病、血小板减少的变化趋势和速度、侵袭性操作的具体部位和类型等综合评估出血风险，并与患者和家属充分沟通和知情同意。
引用: 中华医学会内科学分会, 王建祥, 张奉春, 等. 中国成人血小板减少症诊疗专家共识 [J] . 中华内科杂志,2020,59 (07): 498-510.