HIV感染的全程综合管理策略

艾滋病——获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的疾病。

2021年《中国艾滋病诊疗指南(2021年版)》^[1]的发布，再次强调了HIV感染者的综合全程管理的重要性。

"综合全程管理"是目前国际上各学会推荐的更优化的管理模式，本文对HIV感染的综合全程管理进行了详实阐述，以期对我国现阶段HIV感染者的临床管理提供参考和帮助。

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1　我国艾滋病诊疗现状

1.1　流行病学

联合国艾滋病规划署(UNAIDS)关于全球艾滋病流行病学的报告显示，到2021年，全球现存活的HIV感染者已经达到3 840万，与此同时2021年新感染HIV的人数达到了150万，65万人死于艾滋病相关疾病。尽管由于新型冠状病毒(新冠病毒)的影响导致新发人数有所下降，但是仅仅只有3.6%，同时2021年也是自2016年以来降幅最小的一年^[2]。

反观国内，在四月召开的艾滋病学术大会上，中国疾病预防控制中心的报告指出：中国截止2022年底，全国报告存活HIV感染者122.3万例，死亡41.8万例，新发10.78万例。

从传播途径看，以性传播为主，占97.6%，异性传播占72.0%，同性传播占25.6%。

从流行区域看，以西南地区为主，发病率超过1%的县分布于四川和云南。而对于重点人群来说，60岁以上人群以异性传播为主，青年学生则以同性传播为主。

虽然新发感染略有降低，但是依旧前路坎坷。

1.2　治疗策略现状

自1981年报道了世界上首例艾滋病以来(1983年病毒被分离)，艾滋病一直属于慢性致死性疾病，治疗集中在对症处理机会性感染和姑息治疗上^[3]。

直到1996年高效抗逆转录病毒治疗(HAART)问世之后，艾滋病治疗正式进入了鸡尾酒时代，艾滋病也逐渐成为了慢性感染性疾病^[4]。

随着临床证据的不断积累和抗病毒药物的不断研发，HIV/AIDS逐渐进入了慢病管理的时代。研究发现，HIV感染可以直接影响全身器官，呈现慢性病表现，HIV感染和其他疾病的共病管理因多重用药及药物相互作用变得更加复杂^[5]。

在世界卫生组织(WHO)2005年发布的公告中已将HIV/AIDS纳入慢性病管理的范畴。在HIV感染全程管理中要做的不仅仅是抑制病毒，延长寿命，更要让患者过上健康高质量的生活。

1.3　艾滋病综合全程管理产生的背景

早在2013年UNAIDS就提出了3个90%的目标：到2020年，将有90%的HIV感染者清楚自己的感染状态，在这其中有90%的患者将接受规范的抗病毒治疗，同时在这些治疗者中又有90%的患者达到病毒学抑制。

自UNAIDS发布90-90-90目标以来，2020年全球仅有14个国家实现了90-90-90目标，2个国家实现了95-95-95目标。尽管发病率有所下降，但是全球HIV的传播形势仍然严峻^[6]。

放眼国内，HIV感染的形势同样严峻，尽管疾病新发和死亡率在下降，但是由于人口基数过大导致新发和死亡人数依旧居高不下。同时艾滋病的防治也面临着诸多挑战，包括流行病学、抗病毒治疗药物、病毒耐药以及免疫重建等挑战。

目前我国艾滋病防控中所面临的流行病学挑战尤其明显。新发患者增多，患者晚发现率高，病情进展快构成了我国艾滋病防治的主要问题。因此，现阶段长期运行的HIV感染管理模式需要与时俱进，综合全程管理模式作为一种贯穿疾病始终的精准高效的管理模式应该获得认同并被大力推广。

2017年国务院发布了《中国遏制与防止艾滋病"十三五"行动计划》，明确了防治总体目标：最大限度发现感染者和患者，有效控制性传播，持续减少注射吸毒传播、输血传播和母婴传播，进一步降低病死率，逐步提高感染者和患者生存质量，不断减少社会歧视，将我国艾滋病疫情继续控制在低流行水平^[7]。

HIV感染的全程管理强调HIV感染的防治结合，加强医防协同，规范了HIV感染者的管理，补足了短板，更加细化了管理流程，助力3个90%目标的实现。

基于以上需求，2021版指南除了部分章节细节更新以外，还增加了暴露前预防阻断，HIV感染的全程管理等内容。更加体现对个体在患病前、患病时、患病后的防治结合的思想。

2　HIV感染的综合全程管理

抗逆转录病毒治疗(ART)的应用使得HIV相关的机会性感染和肿瘤大大减少，随着患者寿命的延长，非艾滋病定义性疾病(Non-AIDS defining diseases, NAD)如代谢综合征、心脑血管疾病，以及非艾滋病定义性癌症(non-AIDS-defining cancer，NADC)等疾病已成为影响患者生活质量和预后的主要因素^[8]。

因此高效、全面的HIV感染综合全程管理的推广不仅有助于预防HIV的传播，也能提升医学从业人员的知识储备，使得HIV患者在寻求治疗的时候能接受更优质的医疗服务。

综合全程管理是指HIV感染者确诊之后由政府多部门联合医院多学科诊疗为患者提供全程综合诊治管理和服务关怀的管理模式。

主要的关注节点为：抗病毒治疗前、抗病毒治疗中、抗病毒治疗外的管理。贯穿预防、诊断、治疗、随访全过程，政府贯彻核心领导力，感染科医师提供强有力的专业知识保障，疾病控制预防中心发挥强大的宣传、筛查、转介能力，形成"政府组织领导、基层医院发挥首诊作用、感染科医师为主体的多学科诊疗、多部门强化协同合作"的防治体系。

2.1　HIV感染的预防

作为感染性疾病，HIV感染的防治依然需要遵循管理传染源，阻断传播途径，保护易感人群的核心原则。

针对易感人群，目前尚缺乏有效的疫苗为易感者提供保护，因此，暴露预防用药在HIV感染的预防中扮演了重要角色。

目前的暴露预防用药包括：暴露前预防用药(Pre-exposure prophylaxis, PrEP)和暴露后预防用药(Post-exposure prophylaxis, PEP)。

PrEP是一种基于ART的补充预防方法，是在暴露于HIV之前就采取措施预防的一种手段。

PEP同样也是一种基于ART的补充预防方法，是指暴露于HIV之后采取措施预防的一种手段^[9,10]。

2021版指南对PrEP的相关内容进行了更新，作了详细的介绍，也对PEP的用药方案进行了调整。

在PEP中，新指南在2018年推荐的富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和恩曲他滨(FTC)+整合酶抑制剂(INSTIs)[在INSTIs不可及时可考虑换用洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)或达芦那韦/利托那韦(DRV/r)]的基础上，提到了比克恩丙诺片(必妥维)(BIC/FTC/TAF)的使用，同时指出了融合抑制剂艾博韦泰在作为PEP时的安全性、依从性，但需要更多研究资料的积累^[11]。

在PrEP中，将适用人群定义为男男性行为者(Men who have sex with men，MSM)，以及包括与男女均发生不洁性关系的男性，跨性别人种，商业性工作者、拥有多个性伴侣者、性传播疾病(Sexually transmitted infection，STI)患者、共用针具或注射器或其他器具者。

根据人群的不同，提供了2种不同的服药方式：每日服用和事件驱动服药方案(Event-driven，ED-PrEP，即按需服用)，其中每日服用TDF/FTC是对所有高风险人群推荐的口服PrEP方案；而按需服用(2-1-1)则推荐用于MSM，2-1-1方案旨在通过减少总体药物暴露来实现更高的依从率和减少潜在的药物不良反应，同时降低药物成本。

全程管理对PrEP过程中的随访和监测做了详细的要求：PrEP后1个月进行HIV抗原抗体筛查，密切监测肾功能，在1个月后每3个月随访1次，每次随访应该建议进行乙型肝炎血清学标志物检测和梅毒血清学检测，同时每年进行1次丙型肝炎抗体筛查。在预防的同时，为高危人群提供免费咨询，如安全性行为指导，HIV母婴阻断，以及早期检测，提供包括核酸检测在内的服务^[1]。

2.2　HIV感染者的治疗

治疗方面，从20世纪90年代末的挽救治疗到现在"确诊当天即启动治疗"或"快速启动ART"，使得治疗人数增加的同时，感染率和不良事件发生率显著下降。无论CD4⁺T淋巴细胞计数多少，建议所有的HIV携带者(People living with HIV/AIDS，PLWH)都开始接受ART。

1990年代末，有文献指出CD4⁺T淋巴细胞计数在200个/μL以下时，患者死亡率会大大增加^[12]。因此2003年WHO出台了首部HIV抗病毒治疗指南，其中指出应该在CD4⁺T淋巴细胞计数<200个/μL时应该启动抗病毒治疗。

2010年和2013年将这个数字分别提高到了350个/μL和500个/μL^[13]。

2015年，2项大型随机试验结果显示，患者在CD4⁺T淋巴细胞计数>500个/μL时开始抗病毒治疗能显著降低死亡率以及严重不良事件的发生率^[14,15]。基于此，WHO提出所有确诊的HIV感染者都应该接受ART治疗^[16]。

2021年的WHO指南开始强调在HIV诊断阳性后7 d开始进行ART治疗，而美国卫生与人类服务部(DHHS )指南要求诊断当天开始治疗。

随着WHO治疗目标的发展，临床证据经验的积累以及药物的研发，形成了以"综合全程管理"为核心的，贯穿于抗病毒治疗全程，涵盖病毒监测，不良反应管理，心理干预等全方位、多靶点、高质量的治疗与管理模式^[1]。

在抗病毒治疗前，应该对抗病毒治疗的适宜性和合理性进行相应的评估。

抗病毒治疗的适宜性评估包括临床适宜性评估：是否有需要先处理的疾病；依从性评估：是否准备好进行抗病毒治疗以及是否有良好的依从性；基线评估：排除禁忌证。

影响临床适宜性的因素包括：机会性感染、结核、活动性慢性疾病，以及妊娠、合并用药等^[17]。

例如，对于肺结核/HIV合并感染的情况，在《中国艾滋病诊疗指南(2021年版)》^[1]中提到无论CD4⁺T淋巴细胞计数多少，都建议治疗，但是应该注意抗结核药物和抗病毒药物之间相互作用和配伍禁忌。

因为所有的结核病患者都推荐标准的结核治疗方案——含有利福平或者利福喷汀，而利福平和利福喷汀则与许多抗病毒药物有着配伍禁忌，例如利福平会降低多替拉韦(DTG)和拉替拉韦(RAL)的血药浓度，所以在一线方案齐多夫定(AZT)(TDF)+拉米夫定(3TC)(FTC)+依非伟仑(EFV)不可选择或者出现可及性的问题时，替代方案中的DTG和RAL的使用剂量都需要从1次/d变成2次/d。

在评估后，符合条件的应及时启动抗病毒治疗，依从性不好的应及时给予相应的心理支持策略，完善相关检查以及评估，提高患者适宜性后及时启动抗病毒治疗。

在国家免费抗病毒治疗方案中，初治的成人和青少年HIV感染者抗病毒治疗的一线方案推荐TDF或AZT+3TC+EFV或奈韦拉平(Nevirapine，NVP)(若无禁忌优先使用TDF或EFV)。

在新版指南中，二线方案将原有的AZT/d4T+3TC+NVP/EFV更改为TDF+3TC+洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)，将TDF+3TC+EFV/NVP改为AZT+3TC+LPV/r，若合并HBV感染建议使用包含2种抗HBV活性的药物，推荐TDF(TAF)+3TC(FTC)。

过去20多年，国家免费ART方案为遏制中国的艾滋病流行起到了关键作用，但随着ART的使用，药物不良反应成为了影响患者药物依从性的一个独立危险因素。

上海市公共卫生临床医疗中心的一项回顾性研究表明：ART的不良反应是患者停药的主要原因。

据相关文献报道，ART的相关不良反应广泛分布于全身，不同靶点药物的不良反应具有一定的特异性，例如：核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)具有一定的肾毒性，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)具有神经系统毒性，蛋白酶抑制剂(PIs)能引起腹泻、心脑血管疾病、代谢综合征，整合酶抑制剂(INSTIs)引起恶心、发热等。腹泻、贫血及代谢综合征这些不良反应与患者生活质量下降有着密切的关系^[18,19]。因此慢性化疾病的治疗更加倾向于不良反应更少的治疗方案。

但是药物可及性也是我国HIV感染诊疗中需要关注的问题。临床需综合考虑患者的临床状况、经济情况、用药禁忌和不良反应后，在可及的药物中进行选择。

当前我国艾滋病治疗有着"三架马车"的联合管理模式：免费药物、医保药物和自费药物。

免费药物为兜底项目，能保证我国HIV感染者得到基础治疗方案，医保药物则为优化项目，能让患者在基础治疗上获得不良反应更少的方案，而自费药物则为经济宽裕的患者提供了更多的服药方案。

文献指出单片制剂比多片制剂方案在不降低疗效的前提下更能提高患者的服药依从性^[20]，也为之后的抗病毒药物研发指明了改进方向：提高药物疗效，增加药物便捷性，降低不良反应，让艾滋病患者面对治疗时有更多的选择。

近年来，在国际上，针对抗病毒药物的研发取得了重大进步，20世纪80年代，HIV无法治愈且缺乏有效的治疗手段，到后来三片制剂和单片制剂的问世，再到现在已经研发出的长效制剂如6个月服用1次的Lenacapavir^[21]，已经进入临床Ⅱ期试验，还有已上市的Vocabria (每个月服用1次)^[22]，新靶点药物如成熟抑制剂BMS 955176,以及HIV进入抑制剂Fostemsavir^[23]。

总之，抗病毒治疗药物疗效和便捷性在提高，不良反应在减少。因此，我们期待在未来将有更多的选择和更加创新的治疗手段出现，帮助艾滋病患者实现功能性治愈。

在新冠病毒感染大流行的背景下，HIV/AIDS患者的医疗服务受到了严重影响。

部分HIV诊室取消了非必要的就诊，使得HIV感染者的医疗服务被迫中断，甚至出现了随访间隔延长，治疗可及性下降等问题^[24]。因此，各级医疗机构应充分努力创造条件，将新冠病毒对艾滋病医疗服务的影响降到最低，确保治疗的可及性以及持续性。同时建议HIV/AIDS患者接种新冠病毒灭活疫苗，有条件的也可接种重组亚单位疫苗。

英国艾滋病协会(BHIVA)临时指南推荐所有的HIV感染者(除药物间相互作用禁忌或新确诊的孕妇)使用必妥维作为新冠病毒流行期间唯一的一线ART药物。

2.3　HIV感染者的随访与监测

在ART治疗过程中，疗效监测最重要的指标就是病毒载量的检测和CD4⁺T淋巴细胞计数，其中不同时间点病毒载量的检测具有不同意义。

治疗前病毒载量和CD4⁺T淋巴细胞计数可以预测ART治疗的远期疗效。

根据一项欧洲和北美在1996至2013年的HIV感染者ART治疗的队列研究，发现ART启动时CD4⁺T淋巴细胞计数越低、HIV-1 RNA载量增高时，患者的全因死亡率增加^[25]。

在启动治疗4~6周的HIV病毒载量可以判断ART的有效性^[26]。

12周和24周的病毒载量可以判断是否达到完全病毒学抑制^[27]。

在此后的2年内，建议每3个月检测1次，以便及时发现是否有病毒学失败并作出调整ART方案的决策，2年之后，每6个月进行1次检测以及预防机会性感染。

在ART治疗过程中，病毒学失败常有发生。

McCluskey等^[28]对电子病例数据进行了回顾性研究，建立了病毒学失败预测模型，模型显示，CD4⁺T淋巴细胞计数低下，病毒学抑制持续时间短，依从性欠佳，以及既往病毒学失败史是1年内病毒学失败风险增加的相关因素。

当出现病毒学失败时，应对其原因进行追溯，但无论是否更换治疗方案，如改用二线治疗方案或者挽救治疗，继续ART治疗始终优于中断或停止治疗。

传统的病毒载量检测依赖中心实验室，虽然具有检测基数大，数据质控严格，运行成本低的优势，但是会受到地理因素的限制以及样本运输中质控问题的影响。

在《全国艾滋病检测技术规范(2015年修订版》中就提出了HIV核酸即时检测(POCT)的概念，它避免了样本长途运输导致的质量下降，减少了样本丢失的可能性。

POCT可以加强病毒载量监测和CD4⁺T淋巴细胞监测的可及性，可以对RNA低病毒载量进行快速定量，缩短疾病检测的窗口期，及时检测出可能存在的低病毒血症，调整ART方案^[29]。

在抗病毒治疗过程中除了监测病毒载量和CD4⁺T淋巴细胞计数，机会性感染的监测也对HIV感染者以及艾滋病患者有着重要的意义。

机会性感染在HIV感染者中是影响全因死亡率的重要因素，也是HIV感染者发生不良临床事件的主要原因。

有文献表明，可预防的机会性感染风险与CD4⁺T淋巴细胞计数存在显著相关性^[30]。因此，及时监测细胞免疫状态，并根据免疫抑制状态制订合理的筛查计划是至关重要的。同时在早期明确诊断的前提下，合理使用抗菌药物也是非常重要的。

值得一提的是，传统的筛查手段时间长且效率低，例如基于抗酸染色的结核初筛敏感度仅为30%，因此，全新的诊断方法亟待推广。

分子诊断具有准确、快速等优势，在病原学检测方面表现出了良好的应用前景。

早在2013年，WHO就已经强烈推荐Xpert技术用于HIV合并结核的筛查(强推荐，高质量等级)^[31]。

有研究显示，HIV/AIDS患者中Xpert MTB/RIF技术诊断肺结核具有较高敏感度和特异度的同时能快速区分结核分枝杆菌(MTB)和非结核分枝杆菌(NTM)，具有较好的应用价值^[32]。

2.4　非抗病毒治疗

影响HIV感染者生活质量的不仅仅是病毒对细胞免疫力的破坏，机会性感染与机会性肿瘤等，还包括病毒带来的一些间接影响，涉及营养、心理、基础疾病状态等诸多方面。

因此，HIV感染的综合全程管理在抗病毒治疗以外还包括营养管理、心理干预以及NAD的管理。

HIV感染后最突出的营养问题就是消耗综合征。

引起消耗综合征可能的原因包括食欲减退，代谢状态的改变，胃肠道机会性感染。

消耗程度是对HIV感染者和艾滋病患者结局具有预测性的指标，有文献指出若患者在短期内体质量相较于基线下降超过10%，那患者的死亡相对风险显著增加了近6倍，文献同时指出应该早期识别消耗状态的产生，针对每例患者的实际情况制订适当的营养干预措施，包括力量训练和醋酸甲地孕酮等药物的使用^[33]。

而产生消耗的原因大致可分为3类：摄入不足、吸收障碍和代谢紊乱。

营养素摄入不足的主要因素包括由肿瘤、食管炎引起的吞咽困难，药物胃肠道反应引起的恶心呕吐等。

营养素吸收障碍的主要因素包括HIV引起的肠上皮损伤，肠道机会性感染，抗病毒药物的不良反应。

代谢紊乱的主要因素包括蛋白质和能量需要量增加，营养丢失和利用障碍，睾丸酮水平和甲状腺水平下降，以及药物导致的脂代谢异常^[34]。

除了消耗综合征，在ART治疗初期，许多患者会因为药物的不良反应或者社会层面、家庭层面的因素产生抗拒、抑郁甚至产生放弃治疗，自杀的心理。

所以在抗病毒治疗过程中，需要医务人员介入，参与抗病毒治疗过程中的心理干预。

通过邀请患者与家属一起进行心理咨询，可以帮助患者竖立治疗信心，获取患者家庭的支持，促进患者接受治疗的主动性。

在交流的过程中注重保护患者隐私。此外，还包括积极进行电话随访，关注用药初期的不良反应，建立规律用药习惯^[35]。

2.5　NAD

在过去20多年中，随着HIV检测的大规模普及以及抗病毒药物的使用，艾滋病相关事件的发生率和死亡率已经显著降低。

然而，与此同时PLWH的疾病谱也正在发生变化，多项大型队列研究表明，在PLWH中一些与HIV感染无直接联系的疾病发病率和死亡率所占的比例逐渐升高，包括代谢综合征、心血管疾病、慢性肝肾与骨骼疾病以及肿瘤等^[36,37]，这些疾病统称为NAD。

随着ART药物的发展，艾滋病引起的相关并发症发生率降低的同时也大大提高了PLWH的生存质量和预后，因此NAD也成为了后ART时代影响感染者生存质量的重要因素。

NAD的发生是多种因素混合影响的结果，包括传统危险因素，如烟草和药物的滥用，以及血脂血糖异常和HIV相关因素如病毒载量、免疫紊乱、HIV和致癌病毒合并感染以及高凝状态^[38,39]。

例如在一项调查报告中显示，在特定的HIV感染人群中，饮酒和吸食毒品的比例显著增加，同时也增加了艾滋病相关疾病和NAD的发病率和死亡率。

在这两大类因素中最直接的影响因素是病毒载量，在一项针对美国退伍军人的前瞻性队列研究中显示，HIV病毒长期抑制者相较于未抑制者NADC的发病率下降明显^[40]。

NAD对于PLWH的影响不仅仅体现在生理层面如血糖血脂的异常，免疫紊乱等，也体现在心理社会方面。

在一项针对美国放射肿瘤学家的调查报告中显示，近20%的医师不会为罹患NADC的HIV感染者提供标准的癌症治疗，这也间接导致了同样的一种疾病在HIV感染者中和非HIV感染者中两种不同的结局^[41]。

所以在HIV感染的全程管理中，NAD的管理对于疾病预后以及患者的生活质量有着举足轻重的地位。

应该将NAD的评估和筛查纳入全程管理，对于所有的疾病应该像非HIV感染者一样建立慢病档案进行筛查和处理。同时，须充分发挥基层医院和专科医院的作用，为患者提供一个全面的诊疗方案，确保良好的治疗效果。

3　结语

综合全程管理贯穿疾病的始终，既包括预防，也包括治疗。在有限的人力资源的情况下，应当优先将重点放在预防方面。

医疗机构发挥各自所长，注重临床就诊和临床干预工作，实现由以专科医院为主的模式向综合医院为主的模式的转型，并与疾病预防控制中心和传染病医院协同合作，建立综合全程管理模式。

在疾病治疗的过程中，应贯彻个性化、全程管理的理念，逐步提高PLWH生存质量，使HIV流行始终处于低水平，并最终实现WHO提出的2030年终止HIV流行的目标。

引用：汪俊杰，杜凌遥，唐红．HIV感染的全程综合管理策略[J].中华临床感染病杂志，2023，16(2)：113-119.

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