新冠病毒感染事件再度上演，疫苗何时上市 | 医麦猛爆料

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2020年6月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--自新冠病毒爆发以来，我国采取了几乎是全世界最严格的管控模式。在全国人民的共同努力之下终于使我们在这场全球抗疫战争中率先取得了阶段性胜利。

然而，当全国疫情形势总体趋于好转时，6月12日，北京市新增新冠肺炎确诊病例4例，加上此前的3个确诊病例，不到三天时间，北京新增确诊病例达到了7例。

在随后陆续的检测中，截止于6月14日，北京已经确认43名新冠肺炎感染患者。而北京新发地市场成了这次疫情反弹的源头之地。目前已确诊的病例中要么去过新发地，要么与去过新发地的人或物品有所接触。

随后的调查发现，新发地批发市场的三文鱼案板上存在新冠病毒。因此，不少人疑惑三文鱼是否携带新冠病毒，海鲜是否会成为新的传染源？

此次事件的背后原因还有待进一步调查和考证。

此次新冠病毒感染事件的再次上演，使大家又一次提心吊胆起来，纷纷表示对新冠疫苗上市的期待。那么目前新冠疫苗研发的进展如何了呢？

新冠疫苗临床进展

截止目前，国内外最先进入临床试验的10款新冠疫苗大多已进入临床2期。

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就国内而言，跑在前列的主要为腺病毒载体疫苗与灭活疫苗。

其中，康希诺与军事科学院陈薇团队合作研发的腺病毒载体Ad5-nCoV疫苗是全球首个进入临床的新冠疫苗。前不久，该疫苗的临床结果数据在《柳叶刀》期刊上公布，这是世界第一个新冠疫苗人体临床数据。

数据显示，该疫苗1期临床试验的108名志愿者，全部表现显著的细胞免疫反应；随后，科学家对其展开了508名参与者的2期临床试验。

一周之前，有消息传出该疫苗将于贵州进行量产。尽管后来贵州日报澄清了事实，表示陈院士只是与当地就炭疽人免疫球蛋白的临床试验事宜进行了交流；但不可否认的是，除了牛津大学等其他几款进展较快的疫苗之外，该疫苗已经成为新冠疫苗研发中大家关注的焦点。

腺病毒载体疫苗策略

此次陈薇团队研发的腺病毒载体疫苗可以说是属于新兴技术。

腺病毒属于常见的双链DNA病毒，具有很强的感染人体细胞的能力。研究团队利用这一能力，把编码新冠抗原的DNA序列通过基因重组的方式整合进腺病毒基因组内，并去掉腺病毒负责繁殖的基因，使得疫苗安全有效。

目前，除了陈薇团队采用了腺病毒技术作为疫苗研发的载体外，牛津大学开发的名为ChAdOx1 nCoV-19的新冠疫苗，也采用该技术，该疫苗由一种感染黑猩猩的腺病毒经过改良弱化制成，携带着编码这种新型冠状病毒突刺蛋白（S蛋白）遗传物质。该疫苗现阶段也处于2期临床试验，研究人员预计7月展开3期临床。

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另外，今年4月，致力于开发口服重组疫苗的Vaxart公司宣布。其在新冠候选疫苗的研发中取得了积极的临床前试验结果。这些疫苗的研发主要基于公司专利的口服疫苗技术平台VAAST™。而VAAST™平台主要采用5型腺病毒(Ad5)作为其治疗的传递系统。Vaxart表示目前正推动这几款候选疫苗进入临床。

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作为大家广泛选择的载体对象，腺病毒载体拥有着以下优势：

（1）宿主范围广, 对人致病性低。腺病毒载体系统可广泛用于人类及非人类蛋白的表达。腺病毒可感染一系列哺乳动物细胞，因此在大多哺乳动物细胞和组织中均可用来表达重组蛋白。

（2）在增殖和非增殖细胞中感染和表达基因。逆转录病毒只能感染增殖性细胞，因此DNA转染不能在非增殖细胞中进行，而必须使细胞处于持续培养状态。腺病毒则能感染几乎所有的细胞类型，除了一些抗腺病毒感染的淋巴瘤细胞。腺病毒是研究原代非增殖细胞基因表达的最佳系统，它可以使转化细胞和原代细胞中得到的结果直接进行对比。

（3）与人类基因同源。腺病毒载体系统一般应用人类病毒作为载体，以人类细胞作为宿主，因此为人类蛋白进行准确的翻译后加工和适当的折叠提供了一个理想的环境。大多数人类蛋白都可达到高水平表达并且具有完全的功能。

（4）不整合到染色体中，无插入致突变性。逆转录病毒可随机整合到宿主染色体，导致基因失活或激活癌基因。而腺病毒则除了卵细胞以外几乎在所有已知细胞中都不整合到染色体中，因此不会干扰其它的宿主基因。在卵细胞中整合单拷贝病毒则是产生具有特定特征的转基因动物的一个较好的系统。

（5）能在悬浮培养液中扩增。细胞可以适应悬浮培养，这一调整可使病毒大量扩增。大量事实证明悬浮细胞可在1～20L的生物反应器中表达重组蛋白。

（6）能同时表达多个基因。这是第一个可以在同一细胞株或组织中用来设计表达多个基因的表达系统。最简单的方法是将含有两个基因的双表达盒插入腺病毒转移载体中，或者用不同的重组病毒共转染目的细胞株来分别表达一个蛋白。测定不同重组病毒的MOI比值可正确估计各重组蛋白的相对共表达情况。

正是由于基于以上优点，腺病毒被极其广泛地应用于体外基因转导、体内接种疫苗和基因治疗等各个领域。

腺病毒载体疫苗：生产工艺是重点

目前，关于腺病毒载体的新冠疫苗已进入临床2期研究，随后将展开3期临床。一旦试验结果积极可靠，疫苗将会大批量投放市场，这时候生产制造将会成为其进入市场的重点。

生物制品的生产过程通常可分成两个阶段：上游工艺（USP），即使用细胞底物生产活性成分，以及下游工艺（DSP），去除工艺杂质，获得具有所需质量属性的产物。对于腺病毒，虽然USP仍需努力提高产量，但目前更多的瓶颈出现在下游。而随着法规日益严格，且可能以首批获批上市的产品作为基准和参考点，DSP可能需要相应的优化。

从下游工艺考虑，大部分技术已可支持GMP环境中的大规模生产。但值得注意的是，每一种新的腺病毒产品都会有新的特性，例如滴度、空衣壳/完整衣壳比以及与血清型相关的吸附和聚集特性，所以，不太可能开发一种适用于所有腺病毒载体的通用型工艺，或者说，至少该工艺不太可能在所有情况下都是最佳工艺。

因而，在进行病毒载体工艺开发前，需充分了解所用病毒的特性以及需要的终产品属性，才能快速而稳定地构建适合的工艺流程。

基于此，本期医麦课堂有幸邀请到Cytiva中国企业解决方案BD经理雷杨教授做客，与大家分享KUBio™ Box病毒载体整体工艺流程的挑战和解决方案。欢迎大家参与观看！

2020年6月18日（周四）

20:00-21:00

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雷杨，Cytiva中国企业解决方案BD经理

-10年生物制药行业服务经验，具备企业整体解决方案以及多个灵活工厂项目经验（从厂房可行性研究，概念设计到详细设计、施工、调试、确认和交付等）

-一次性技术的产品技术支持

-大客户管理经验，如上海复宏汉霖，海正药业，上海医药等

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