独家解密新冠肺炎的药物临床试验要点 | 医麦课堂

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自新型冠状病毒疫情爆发以来，随着专家们的竞相研究，已经发现有作用的治疗药物包括核苷类似物瑞德西韦（remdesivir）、抗疟疾及自身免疫性疾病药物氯喹（chloroquine）、抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦（lopinavir / ritonavir）等。截止到2020年2月21日，在中国临床试验注册中心登记的与新型冠状病毒有关治疗和观察性试验一共有181组。

新冠状病毒致病的原理机制是什么？新冠肺炎的药物临床试验有没有什么特殊性？

在第三期《医麦课堂》上，我们请来了亚美医药创始人——李瑞梅博士，带来《冠状病毒感染和新药临床试验》主题课程。此次课程吸引数众多观众在线学习交流，精彩课程和专家互动解疑备受好评。

关于新冠状病毒以及其引发的肺炎

据李瑞梅博士介绍，冠状病毒是一种在动物与人类之间传播的人畜共患病毒。冠状病毒通常在动物身上发现,但可以传播给人类。一些冠状病毒也会在人与人之间传播。目前共发现7种人类冠状病毒,其中三种(SARS-CoV、MERS-CO和2019-nCoV)可引起致命的呼吸系统疾病。

新冠病毒不仅可以感染肺部，甚至还有其他组织。但在肺部有它的受体，ACE2。当这种病毒接触到受体后，在细胞面上穿一个洞，才能到细胞内，在释放它的遗传物质进行繁殖。肺部经过感染以后，病毒大量繁殖，而后肺部的组织遭到破坏。在x光之下看到是白色的，所以称为“大白肺”。

新冠状病毒引起的肺部感染和病理改变

冠状病毒是一种正链单股正链RNA病毒，它凭借着自己的RNA逆转录酶可以转换成cDNA，然后进行病毒的复制。冠状病毒表面的“冠”就像刺一样，在这上面有一种蛋白叫做S糖蛋白。据研究表明，它对ACE受体的亲和力是SARS的10倍。而这就导致了它容易黏到细胞上，随后渗到细胞内繁殖。这也是其传播快的原因。

为什么瑞德西韦以同情用药方式进入临床？

瑞德西韦

药名: Remdesivin(瑞德西韦,代号GS-5734)

新型实验性广谱抗病毒药物。一种核苷酸类似物前药。

作用机理:是Nuc抑制剂,通过干扰RdRp活性。阻止病毒RNA的合成复制,而对宿主细胞RNA没有影响。

适应症:埃博拉病毒感染。

研发现状:2019年8月三期临床试验中止。药效低于同时进行临床试验的2个抗体药物。

2018年1月吉列德和三个大学的科研人员在美国微生物学会会刊发表文章,瑞德西韦在体外对SARS和MERS等多种冠状病毒有抑制作用。目前瑞德西韦尚在研发阶段,尚未在任何国家对任何疾病获得批准上市。

如今，瑞德西韦是以同情性用药（国家药监局允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者）的方式进入临床的。据了解，目前使用瑞德西韦治愈的患者已有两例。早在今年2月初，吉利德就与我国药监局取得联系。于2月4日获得批件，即瑞德西韦将在中国开展第三期临床。

瑞德西韦在新型冠状病毒上的使用

瑞德西韦2019-nCoV三期临床试验

瑞德西韦 （伦地西韦）在此次临床试验中选择双盲的方式，李瑞梅博士介绍，只要有主观指标介入，往往都会选择双盲的试验，这样才能更加科学的避开了这种主观的因素。而随机对照临床试验（randomized controlled trial, RCT）是评价治疗措施的疗效与安全性的金标准。因为医生判断某种病症在临床上痊愈了，并且病人也感觉良好，这是一个主观的指标，而不是一个完全客观的指标。另外，试验的终点不是用死亡率来代替的，而是用临床的恢复时间来代替，因为有主观因素在里边。

瑞德西韦临床设计/研究的特点和挑战

1.  临床研究的时效，在与病毒和疫情的赛跑中,时间变得尤为重要。 

2.  研究终点的选择，迫使选择一个更早期的有效性终点作为死亡率的替代终点

轻中症:到临床恢复时间(TTCR),定义为从开始治疗( Remdesivir或安慰剂)到发热、呼吸频率、血氧饱和度转为正常和咳嗽缓解,持续至少72小时。观察窗为28天。

重症:到临床改善的时间(TTCI),定义是从开始研究治疗到入院状态从临床状态的六类序数等级(从1(出院)到6(死亡))下降至少两级所经历的时间(天)。观察窗亦为28天。

3.临床研究设计方法

1)是否可以考虑采用单臂设计

2)是否可以使用不同地区的临禾数据进行非随机对照

3)样本量如何确定

4)是否可以以及有必要进行期中分析

5)是否适用于创新性的新型设计方法

中美两国在新药临床试验上的区别

药物与临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性科学研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。

在美国，即使调查者发起的临床试验，也是要经过美国FDA批准的。并且由调查者启动，也就是说是医生或者医生所在的单位跟FDA申请，但药厂只提供药并不出钱。其他资料就是属于医生单位的，他们有权利发表这种文章。

而在中国，则并不需要向中国的药监局拿这个批件，只要有伦理和地方的卫生行政部门批准就可以了。这也就是为什么我们在短时间内就可以开展这么多的临床试验。

以抗癌药物为例，关于新药临床试验流程需要进行四个阶段：Ⅰ期是初步临床药理学及安全性评价，需20-30例；Ⅱ期是治疗作用初评阶段，需100例；Ⅲ期是治疗作用确证阶段，需300例；Ⅳ期是对比已上市药物再评价，需1000例。

中美新药临床实验的区别

有关新冠肺炎药物临床试验的新进展

最近我国国务院联防联控机制权威发布了如下对新冠肺炎的临床试验进展：

1.新冠肺炎部分药物已经初步显示出良好的临床疗效，其中包括磷酸氯喹、伦地西韦（瑞德西韦）、法匹拉韦。

2.部分疫苗品种已经进入动物试验阶段：其中包括灭活疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗。

3.采集治愈患者恢复期血浆用于重症患者治疗。其中11位重症患者进行了治疗。

4.开展干细胞技术在重症救治方面的临床研究。若干重症患者进行了治疗，也初步显示安全有效 NK细胞。

5.抗炎症反用： 抗补体，cytokine（IL-6）， 抗氧化自由基。

本期课程总结：

李瑞梅博士：1.新冠病毒表面的S糖蛋白对人体肺部的ACE受体的亲和力是SARS的10倍，是导致其传播速度快的主要原因之一。

2.只要是试验重点当中有主观的指标介入的话，用双盲的办法会更具有科学性。

3.临床研究在与病毒和疫情的赛跑中,时间变得尤为重要。

医麦课堂直播间互动答疑

Q1.有媒体报道磷酸氯喹超过一定量（成人2-4g）会导致急性致死，这样的不良反应在临床设计的时候怎么规避，不知道是不是个例？

李瑞梅博士：磷酸氯喹超过一定量（成人2-4g）会导致急性致死，这可能是DLT剂量， 要应3+3的剂量趴坡设计。

Q2.老药新用，超剂量的情况下需要重新从一期临床开始吗？

李瑞梅博士：看看老药有没有做过标准的试验， DLT有没有， 如果没做过， 要重新试验。

Q3.因为患者的特殊性，随机双盲试验（四重盲法）能否真正做到双盲，有没有挑战？

李瑞梅博士：关于四盲， 可以做到， 如果临床有够多的人员， 安慰剂要做的和药品一样。

Q4.之前看瑞德西韦溶解到生理盐水中，需要静止一会才能澄清，医生是否知道哪个药是哪个？

李瑞梅博士：配药师是不盲的。医生不是配药师。

Q5.对于传染性疾病，安慰剂一般用什么？怎么避免这类患者不贻误治疗？

李瑞梅博士：本病没有标准的安慰剂，病人肯定是应药的。现在也不能确定瑞德西韦是多么的有效。

Q6.刚看到您PPT有写到NK细胞,有关单位也在推进干细胞治疗新冠肺炎重症的临床研究。关于NK细胞,干细胞在临床上,您怎么看?

李瑞梅博士：NK-92， 我们以前做过，是有价值的，可以关注一下普变的抗病毒活性。干细胞在临床上有调接免疫平衡的作用，细胞治疗可以与其它药联合治疗。

Q7.正在做疫苗的公司，同样要进入临床研究，您能否给他们一点建议。

李瑞梅博士：如果是有政府出钱的， 可以继续。如果是小公司， 不要再做了， 因为疫情很快就过去了， 这病毒怕热， 可能没有那么多病人。明年流行何样的病毒， 我们不知道。

Q8.如果让您来设计一个临床试验，现在您比较趋向于用什么药，哪种组合，根据您的防疫经验？

李瑞梅博士：这是个很有挑战的问题。要看哪类病人。1. 大剂量的抗氧化剂 （1-2克VitaminC), 2到 3 靶向抗病毒药。

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