突破给药方式的限制！通过脉络膜上腔注射AAV基因治疗药物成功进行首例患者给药丨医麦猛爆料
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2020年9月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--昨日，临床阶段生物技术公司REGENXBIO宣布，在II期试验ALTITUDE中，第一位湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)患者已经接受了脉络膜上腔注射RGX-314基因疗法，脉络膜上腔注射的实现通过利用Clearside Biomedical的SCSMicroinjector®技术。
REGENXBIO公司的首席医疗官Steve Pakola博士表示：“这项实验的启动是REGENXBIO一个重要的里程碑，因为它是第一个通过脉络膜上腔注射进行基因疗法给药的临床试验。”
REGENXBIO公司预计将在今年年底公布该实验的第一批数据。
AAV基因疗法新的递送方式
RGX-314是一种编码血管内皮生长因子（VEGF）抗体片段的NAV AAV8载体，正在被开发用于治疗wAMD、糖尿病视网膜病变(DR)和其他慢性视网膜疾病。
AAVIATE是一项多中心、开放标签、剂量递增的II期临床试验，将评估RGX-314通过脉络膜上腔注射给药的有效性、安全性和耐受性，试验预计在两个队列中招募40名重度wAMD患者，每个队列中的患者将以3：:1的比例随机接受RGX-314脉络膜上腔注射和0.5mg/月雷珠单抗玻璃体内注射；RGX-314的剂量分别为2.5x1011 GC/眼和5x1011 GC/眼。
该实验的主要终点是从基线到第40周时，通过最佳矫正视力(BCVA)衡量患者的平均视力变化，其它终点包括RGX-314给药后接受的中央视网膜厚度（CRT）的平均变化和抗VEGF玻璃体内注射的次数。
本次启动的试验采用了一种新的给药途径——脉络膜上腔注射进行RGX-314的递送，通过脉络膜上腔注射药物具有风险较小，且费用较低的优点。该途径利用REGENXBIO公司的合作伙伴Clearside公司的SCSMicroinjector®技术。
SCSMicroinjector®是一种用于诊所专业型(in-office)、非手术注射药物到脉络膜上腔的显微注射。SCSMicroinjector®由一个注射器和两个30英寸的可变长度中空微针组成，每个针头长度均小于1.2mm，该定制针头可以优化药物的输注和脉络膜上腔注射。
SCSMicroinjector®脉络膜上腔注射给药被设计成在局部麻醉后，垂直于巩膜进行，一旦微针穿透巩膜并达到SCS（巩膜和脉络膜之间的边界），微针的开发斜角就会在这两层之间释放药物。一旦将药物注射到SCS中，药物就可以从SCS扩散到眼睛的后部，靶向目标细胞。
REGENXBIO总裁兼首席执行官Kenneth T. Mills曾经表示过：“这种方法有可能使湿性AMD和DR患者的治疗人群扩大。在临床试验中，经脉络膜上腔递送的风险最小，这可以使医生能够用RGX-314治疗患有早期DR等疾病的患者。”
REGENXBIO公司的首席医疗官Steve Pakola博士表示：“正在进行的I/II a期试验中，RGX-314已经显示了对wAMD的潜力，脉络膜上腔注射给药途径可能可以为患者提供额外的治疗选择，我们对此感到兴奋，我们很期待在今年晚些时候公布该试验的更新数据。”
REGENXBIO公司预计将在今年年底公布AAVIATE试验的第一批数据。
RGX-314的积极数据
今年8月，REGENXBIO公司公布了RGX-314 的I/II a期试验究中队列4（剂量为1.6x1011 GC/眼）和队列5（2.5x1011 GC/眼）的最新数据（数据截止至2020年7月13日），数据显示：
队列4和队列5中的患者接受RGX-314治疗一年后，表现出稳定的视敏度，平均BCVA较基线分别改善了+4个和-2个字母；并且中央视网膜厚度(CRT)降低了，CRT分别降低-61µm和-79µm。
与RGX-314给药前12个月相比，队列4和队列5中抗VEGF治疗负担显著下降。接受RGX-314后，队列4的患者平均一年内接受4.1剂抗VEGF注射，治疗负担减轻61%；队列5的患者平均一年内接受1.4剂抗VEGF注射，治疗负担减轻85%。
在队列4中，25%（3/12）的患者一年内未接受过抗VEGF注射，这些患者一年内平均BCVA较基线改善了+6个字母，CRT平均降低-62 µm。
在队列5中，73％（8/11）的患者一年内未接受过抗VEGF注射，这些患者平均BCVA变化为0，一年后CRT平均降低-95µm。
在两个队列中，均观察到患者眼内RGX-314蛋白的表达水平以剂量依赖形式表达，分别为420.9 ng/ml和457.5 ng/ml。
RGX-314在所有患者中普遍耐受性良好；安全性方面：11例患者中报告了18例严重不良反应事件（ASE），其中17例与RGX-314不相关，一例（队列5）出现视力显著下降，被评估为可能与RGX-314相关。
最常见的非严重不良事件通常被评估为轻度，包括术后结膜出血、术后炎症、眼睛刺激、眼痛和术后视力降低，其中多数都是由于给药方式造成的不良事件。
因此，能够开发出风险更小、更安全给药方式十分关键。
AMD基因疗法赛道
眼科疾病是进军基因疗法一个不错的切入口，Spark的Luxturna于2017年被12月FDA批准，成为全球首款体内基因治疗药物，用于治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2）。此后，眼科基因疗法就受到了包括Biogen、强生(Johnson & Johnson)以及罗氏等大型药企的关注。
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在眼科疾病中，AMD同样是一种影响范围较大的疾病，AMD常见于50岁以上的人群，是导致视力下降和不可逆视力丧失的主要原因，同时也是发达国家中导致老年人失明的最常见原因。仅西方世界就有超过3500万人受到影响。随着年龄的增长，疾病的发病率显着增加，70岁以上的人口中有超过10％出现AMD症状。据估计，2020年全球将有1.96亿人患有这种疾病，而目前已经有将近1100万人患有严重的视力丧失。
2017年，约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的研究人员在国际期刊《柳叶刀》上发表了一篇研究论文，使用腺相关病毒作为载体的基因疗法治疗湿性年龄相关性黄斑病变（AMD）。该 I 期临床试验证明：用腺相关病毒将治疗基因递送到眼睛内的治疗方法是安全的，而且能够有效改善湿性年龄相关性黄斑病变（AMD）患者的视力。
2019年，在NIHR牛津生物医学研究中心的支持下，John Radcliffe医院的牛津大学眼科学教授Robert MacLaren进行了首例干性AMD患者基因疗法GT005给药。
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2020年5月，专注于严重的罕见和眼部疾病的Adverum Biotechnologies，新公布了其候选基因疗法 ADVM-022 治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的 I 期临床试验（OPTIC）中的中期阳性数据，试验数据证明了ADVM-022拥有良好的耐受性、安全性和有效性。
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2020年8月，Gyroscope Therapeutics Limited宣布，启动第二阶段计划以评估其候选基因疗法GT005是否具有减缓干性年龄相关性黄斑变性(AMD)继发的地理萎缩(GA)的潜力。
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另外，Hemera的基因疗法HMR59目前正在进行干性和湿性AMD的临床试验；Oxford Biomedica的AMD基因治疗项目也处于 1 期临床阶段。
根据2019年1月发表于Nature Reviews Drug Discovery杂志上的一篇关于基因疗法在治疗眼科疾病方面的应用的文章，我们可以知道约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括IRD，如视网膜色素变性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。
目前来看，除了使用基因疗法治疗AMD，也有部分公司/机构选择干细胞疗法治疗AMD，例如Lineage Cell Therapeutics、美国国立眼科研究所（NEI）等。
值得一提的是，Lineage Cell Therapeutics公布了其先导候选产品OpRegen（一种视网膜色素上皮细胞移植疗法），治疗患有地理萎缩(GA)的干性AMD的新数据，数据显示OpRegen细胞具有良好的安全性、耐受性，并且单剂服用可以提供持续的和具有临床意义的益处。该公司的首席执行官Brian M. Culley表示：“一些证据证明了OpRegen细胞至少存在4年。”
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结语
AMD是一种影响范围较大的眼科疾病，随着我国人口老龄化，AMD的发病率逐步上升，每4-12周一次的标准治疗实际上很难维持，并且会造成极大的医疗负担。
因此开发出能够持续有效的、更安全的AMD治疗方式是一件非常有意义的事情，未来，让我们拭目以待！
参考资料：
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