复盘iPSC领域研发进展和交易，行业如何赋能持续增长的市场规模丨医麦新观察

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2020年9月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--自2006年被日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）发现以来，诱导多能干细胞（iPSC）便代表着一个极具商业价值的市场领域，推进这类细胞商业化的策略正在不断完善，目前，越来越多基于iPSC的产品进入了临床研究。

iPSC理论上可以使用人体中所有类型的体细胞作为“原料”而得到，其来源十分广泛，具有类似于早期胚胎干细胞的发育能力，但同时避开了胚胎干细胞的伦理问题，在体外培养时通过构建合适的环境，如添加生长因子、设计生长基质等，模拟体内发育过程，理论上可分化成任何成体细胞、组织、器官类型。

iPSC目前的主要应用包括但不限于

研究用产品（包括人类iPSC系和分化的细胞类型，以及优化的试剂，方案，分化试剂盒等）；药物开发与发现（为药物的发现、鉴定和筛选、靶标验证等提供生理相关细胞）；毒理学筛查（用于评估活细胞内化合物或药物的安全性）；个性化医疗（与CRISPR等基因编辑技术的结合）；细胞疗法；疾病模型；干细胞库；其他应用（包括组织工程，3D生物打印，野生生物保护等领域）。

iPSC主要应用领域及研究进展

肿瘤免疫细胞治疗

肿瘤免疫细胞疗法彻底改变了癌症治疗的方式，为突破现有自体来源细胞疗法的局限性，iPSC来源的“现货型”细胞疗法正在成为热潮，并涌现了一批领先的候选产品。

Fate Therapeutics就基于其专有的iPSC平台建立了广泛的现货型细胞疗法产品管线，其中主要包括美国FDA批准的首个iPSC来源的同种异体CAR-T疗法FT819；CAR-NK疗法FT596；NK细胞疗法FT500 和 FT516；首个CRISPR编辑的、iPSC衍生的现货型NK细胞疗法FT538；目前分别在血液肿瘤和实体瘤的临床试验中进行探索。

日本作为iPSC技术的发源地，2019年7月，京都大学的CiRA(iPSC研究与应用中心)将其首个基于iPSC的CAR-T疗法(iCART)授权给武田，以进行临床和商业开发。

心脏疾病

2020年5月，Nature杂志报道，中国南京鼓楼医院于2019年5月进行了世界首例基于“重编程”干细胞的心衰治疗，患者注射由iPSC分化的心肌细胞，并在一年后康复出院。
2020年1月，日本大阪大学心血管外科医生Yoshiki Sawa团队领导进行了一项基于iPSC的心肌细胞移植临床试验，治疗缺血性心肌病。2020年8月28日，日本卫生部批准了庆应义塾大学的一项心肌细胞移植治疗扩张型心肌病的临床研究项目，研究将由Keiichi Fukuda教授领导。

眼科疾病

2019年7日，日本大阪大学眼科教授Koji Nishida教授领导的团队完成了全球首例iPSC角膜移植手术。这项研究于2019年3月在日本获得批准，是全球首次批准的iPSC角膜移植手术临床试验。
2019年12月16日，美国国立眼科研究所（NEI）进行了美国首例使用患者来源iPSC替代组织的临床试验，治疗干性年龄相关性黄斑变性。
而针对黄斑变性，早在2014年，由日本政府支持的理研所就进行了世界上第一项使用iPSC（自体来源）治疗的临床研究，该研究积极的安全性结果于2017年3月发表在NEJM上；2017年3月，日本理研所又与神户市立医疗中心中央市民医院等机构合作进行了全球首例iPSC“异体移植”手术。

帕金森病

2018年10月，日本京都大学医院进行了全球首例利用iPSC治疗人类帕金森病的移植手术，向患者脑部移植由异体iPSC培养的多巴胺神经祖细胞。

2020年5月14日，美国麻省总医院(MGH)科学家 Kwang-Soo Kim在NEJM上报道了一例特发性帕金森病患者植入由iPSC体外分化而来的中脑多巴胺能祖细胞的研究结果。这是全球第一例自体iPSC分化得到的多巴胺能神经前体细胞移植到帕金森症患者脑内的阶段性临床结果。

类器官

2019年9月，辛辛那提儿童医院的科学家们在Nature杂志报道，首次利用iPSC成功同时培育出了3种互相连接的类器官，包括肝脏、胰腺和胆管。2020年6月2日，匹兹堡大学医学院的研究人员在Cell Reports上公布，使用iPSC创建了功能完备的人工微型肝脏，并移植到大鼠中存活了四天。

2020年6月11日， Stem Cell Reports 杂志报道，在基于iPSC的一种3D视网膜类器官中，AAV基因疗法在RP2突变引起的色素性视网膜炎（RP）中显示出积极的早期数据。

2020年8月19日，Nature杂志报道，Salk 研究所的科学家使用干细胞技术（基于iPSC）生成了第一个能够逃避免疫系统的产生胰岛素的人类胰腺细胞群（人类胰岛样类器官）。目前，Seraxis、Evotec和赛诺菲(Sanofi)、礼来(Eli Lilly)和以及等都在探索基于iPSC治疗糖尿病的策略。

与CRISPR技术结合

2019年8月，UCSF和NIH的科学家们在《Neuron》杂志上报道，第一次成功地将iPSC技术与CRISPR筛选技术（CRISPRi）结合在一起。2020年4月， Science Translational Medicine期刊上报道，CRISPR/Cas9纠正糖尿病患者来源iPSCs的致病突变后分化为胰腺β细胞，以一种持久的治疗方案逆转了小鼠模型的糖尿病。

这两种技术另外具有代表性的结合就是前文提到的Fate的FT538，是首个CRISPR编辑的、iPSC衍生的现货型NK细胞疗法。

iPSC领域吸金潮以及迅速扩张的合作

基于iPSC技术在如此广泛的疾病领域中取得的突破性应用进展，无论是研究人员还是资本都越来越关注到这一领域的巨大潜力。近年来产生了不少大额交易。

➤ 2016年，致力于开发iPSC疗法的BlueRock Therapeutics获投2.25亿美元（A轮），由拜耳和Versant Ventures共同出资，是当时生物技术领域罕见的巨额融资之一。

➤ 2018年5月，Mesoblast与Cartherics取得合作，旨在开发和促进大规模生产iPSC来源的、具有多种靶向受体的、同种异体CAR-T细胞。

➤ 2019年4月4日，Editas Medicine与BlueRock Therapeutics取得合作，将基于双方的专长和优势平台（CRISPR和iPSC技术）开发新型工程化通用型细胞疗法。

➤ 2019年7月，Century Therapeutics融资2.5亿美元（由拜耳领投），启动iPSC同种异体细胞治疗平台。

➤ 2019年9月，Vertex斥资近10亿收购Semma Therapeutics，旨在基于多能干细胞开发针对1型糖尿病的细胞疗法。

➤ 2019年11月，Allogene携手Notch达成逾3亿美元的合作，共同研发针对3种血液癌症的iPSC来源的AlloCAR疗法。

➤ Astellas（安斯泰来）今年多次重金布局T细胞疗法领域，其中就包含了基于iPSC技术的合作项目。

➤ 2020年4月2日，Fate Therapeutics与强生旗下杨森（Janssen）生物科技公司达成了高达31亿美元的合作协议，合作开发基于iPSCs的癌症治疗细胞疗法。

➤ 2020年4月2日，Evotec SE引进panCELLa Inc.的最新iPSC技术IACT STEALTH CELL™和FAILSAFE™用于开发细胞治疗，并收购panCELLa的少数股权。

iPSC行业痛点与解决策略

iPSC基于没有伦理问题，细胞来源容易，可个体化的制备，免疫排异小，分化能力强，可无限扩增、降低成本且细胞一致性高等优点，具有独特的产业化优势。

2020年iPSC全球市场报告显示，2018年全球iPSC市场价值约为19.8亿美元，预计到2022年将以9.2％的复合年增长率增长至28.2亿美元。另外，根据Global Market Insights网站发布的报告，iPSC市场规模预计将在2019年至2025年显著增长，高速增长归因于政府和私人机构对研发的投资增加， 例如根据美国国立卫生研究院的估计，用于iPSC研究计划的总资金为3.35亿美元。因此，研发投入的增长将促进未来的行业增长。

▲ iPSC在不同细胞类型的市场规模（图片来源：Global Market Insights）

但同时，行业也面临着一些产业发展的难点，包括iPSC的诱导效率、临床转化工艺探索、安全性问题（iPSC残留导致的致瘤性、免疫原性等）、及市场与监管等。

对此，全球科学服务领导者Thermo Fisher Scientific（赛默飞世尔科技）为基于iPSC的治疗策略开发过程中的每个阶段（研究-临床-商业化）提供解决方案。

构建临床级iPSC 库

事实上，目前细胞治疗市场（不仅是iPSC领域）都面临着一系列的挑战，赛默飞认为，（干）细胞疗法研究推进到临床治疗需要仔细的材料选择，原材料的质量会显着影响最终（干）细胞疗法产品的性能。而国内外对于关键原材料也都有相关的监管指南，但能够清晰理解针对原材料质量的监管要求是一项挑战，目前仍没有全球的共识，对现有指导方针也存在多种解读。 
赛默飞的Gibco™ 细胞治疗系统 CTS™  (Cell Therapy Systems) 试剂提供GMP 条件下生产的专门用于细胞治疗的产品，推进细胞治疗转移到临床。目前，赛默飞已经为构建临床级iPSC 库开发了完整的产品体系。 
分离和重编程：生成iPSC的第一步是分离供体细胞，用于重编程的细胞类型通常取决于供体组织的可用性以及生成iPSC的最终目的。iPSC的成功产生取决于许多因素，包括供体的年龄，健康和疾病状况，分离的体细胞的活力和增殖率以及细胞类型。选择一个重编程系统很重要，它将有助于克服其中的一些潜在挑战。
赛默飞的CTS™ CytoTune™ -iPS 2.1 仙台病毒重编程试剂盒是其第一款专为临床转化研究设计的重编程产品。它也是首个GMP条件下生产的商品化重编程系统；为成纤维细胞及血细胞提供无外源成分的重编程方案，以便进入下游的转化研究，能维持高效的重编程效果，经历更严格的质量控制，并提供充分的法规相关文件支持，以实现从科研到转化的无缝衔接。  
而在这个过程中，细胞培养基的使用也实现了RUO向CTS的转化，赛默飞的CTS Essential 8 培养基是首个无动物源成分的多能干细胞培养基（GMP级别）。 
另外，贯穿在整个过程中的质量监控体系为iPSC库的成功构建及其目标应用价值保驾护航。 

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小结

在再生医学发展突飞猛进的今天，iPSC无疑已经成为当前干细胞研究的热点和焦点。基于其在器官再生、修复和疾病治疗方面的潜在应用价值，各类开发产品已逐步迈入临床阶段。在这个过程中，如何在满足监管要求的前提下顺利完成临床转化，甚至是之后的商业转化，越来越成为行业关注的焦点，也是目前行业一个亟待解决的问题。相信赛默飞的全面可靠的解决方案将持续助力基于iPSC的研发之路。

参考资料：

https://bioinformant.com/product/induced-pluripotent-stem-cell-ipsc-industry-report/

https://www.prnewswire.com/news-releases/global-induced-pluripotent-stem-cell-ipsc-industry-301035701.html

https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2019/first-ipsc-derived-car-t-cell-therapy-created-by-kyoto-university-cira-and--takeda-collaboration-enters-process-development-toward-clinical-testing/

新英格兰杂志：doi:10.1056/nejmoa1915872

https://www.japantimes.co.jp/news/2020/08/28/national/science-health/keio-university-ips-heart-cell-transplant/#.X02ubcgzaUk

https://www.japantimes.co.jp/news/2020/01/28/national/science-health/osaka-university-transplants-ips-cell-based-heart-cells-worlds-first-clinical-trial/#.Xrs21zMzY2w

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01285-w

https://www.thebusinessresearchcompany.com/report/induced-pluripotent-stem-cell-ipsc-global-market-report

https://www.gminsights.com/industry-analysis/induced-pluripotent-stem-cells-ipsc-market

https://www.thermofisher.com/cn/zh/home/clinical/cell-gene-therapy/cell-therapy/stem-cell-therapy.html#ipsc

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