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抗精神病药的发展:治疗精神分裂症的药理学范式的转变「临床研究」

psychiatry salon 大话精神 2023-05-13

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关于精神药物学在治疗精神分裂症方面停滞不前的文章已有很多。所有FDA 批准的用于治疗精神分裂症核心症状(精神病、阴性症状和认知症状)的药物都是D2受体阻滞剂,每种药物同时还对其他受体系统有一定的影响。

D2阻断型抗精神病药似乎非常接近通过作用于非D2受体来治疗精神分裂症的新型药物,最显著的是毒蕈碱乙酰胆碱受体 (mAChR) M1和M4的激动剂,以及微量胺-相关受体(TAAR)1(表1)。在探索这些新机制之前,让我们回顾一下目前用于治疗精神分裂症患者的药物。

表1. 精神分裂症临床开发中的精选药物

抗精神病药物的诞生

氯丙嗪(Thorazine) 对多种神经递质受体具有活性,它在 1950 年代初期开始了这种D2受体阻滞剂的发展轨迹。提高疗效和耐受性的初步尝试导致了D2阻滞剂的开发,这些阻滞剂现在回想起来“太干净了”,包括氟哌啶醇 (Haldol) 和氟奋乃静 (Prolixin)。我们从这些选择性强效药物中了解到,虽然它们确实可以治疗精神病症状,但它们会通过阻断其他重要大脑区域的 D2受体并导致更多的运动障碍,从而使阴性症状和认知症状恶化和引起高泌乳素血症。

值得注意的是,阴性症状和认知症状对许多精神分裂症患者的进行性残疾贡献最大。在氯丙嗪进入美国之前,患有精神分裂症的人通常不是因为他们的阳性症状,而是因为他们的阴性和认知症状而被长期收容——因此以前常用的术语是“dementia praecox (早发性痴呆)”。

第二代抗精神病药

氯氮平(Clozaril) 最初于 1950 年代开发,作为治疗难治性患者的有效抗精神病药物脱颖而出,但由于对公认的严重中性粒细胞减少症的担忧,其在美国的使用被大大推迟。在其他国家的一些患者出现显著反应的报告后,氯氮平最终于 1989 年获得 FDA 批准。

氯氮平显著的新特性包括其对特定5-HT受体的活性,尤其是作为 5HT1A部分激动剂和 5HT2A拮抗剂。氯氮平仍然是我们最有效的抗精神病药,也是 FDA 批准用于治疗难治性精神分裂症的唯一药物。尽管进行了持续的研究,但我们仍然不了解导致氯氮平优于其他抗精神病药的药理学。

为提高疗效和耐受性而进行的持续研究产生了2 个抗精神病药物亚类:“平类(apines)”(奥氮平、喹硫平和阿塞那平,与氯氮平结构相似)和“酮类(odones)”(利培酮、齐拉西酮、帕利哌酮、伊潘立酮和鲁拉西酮),结合D2阻断与5HT2A拮抗作用和不同程度的5HT1A部分激动作用的药物。这些第二代抗精神病药继续引起各种运动障碍,尽管其发病率和患病率约为第一代药物的一半。此外,其中一些抗精神病药会显著导致体重增加、高血糖或胰岛素水平升高、血脂升高、镇静作用和催乳素升高的风险。

第三代抗精神病药

2002年,随着阿立哌唑 (Abilify)  获得FDA 批准,出现了一类新型抗精神病药,这是一种非常有效的D2拮抗剂,具有固有的D2部分激动作用。当阿立哌唑 (A ;aripiprazole) 剂量达到D2受体拮抗作用饱和时,D2部分激动作用的固定量(基于分子的物理化学特性)决定了大脑将经历的最大“功能性”D2拮抗作用。这个家族的其他成员是依匹哌唑(B; brexpiprazole,Rexulti) 和卡利拉嗪 ( C; cariprazine,Vraylar)。

这些“A、B、C”类抗精神病药的共同特性之一是它们不会升高催乳素水平,由于其D2受体的部分激动作用阻止突触后细胞内环境超过 70% 的功能性拮抗作用,这是升高结节漏斗通路催乳素水平所需的阈值。最初推测这种 D2受体的拮抗作用/部分激动作用特性会最大限度地减少或消除由它们在背侧纹状体的活动引起的运动障碍,但事实证明这是不正确的,因为这些药物也可能发生静坐不能和迟发性运动障碍的风险

最后,在2019 年,卢美哌隆(lumateperone,Caplyta) 被 FDA 批准用于治疗精神分裂症。该药物在功能上独树一帜,具有极强的 5HT2A拮抗作用和适度的D2拮抗作用、5-HT再摄取抑制作用和 D1受体调节作用。

治疗所有症状

尽管在精神分裂症的病理生理学研究、新型药物的开发以及生物心理社会治疗和支持方面取得了重大进展,但许多精神分裂症患者的终生预后仍然很差。流行病学数据表明,患有精神分裂症的人比同龄的健康人平均早死 20 年。从药物疗法取得最大治疗效果的第一个维度(精神病症状)来看,令人震惊的是,三分之一的精神分裂症患者尽管进行了积极的治疗,但仍然存在精神病性症状。另外三分之一继续出现阳性症状的间歇性复发,并伴有进行性阴性症状和认知功能下降。目前没有 FDA 批准的治疗方法来治疗阴性和认知症状,这些症状最终会导致最大的终生功能障碍。

公平地说,研究人员已经探索了许多替代途径,但在治疗方面还没有最终的临床进展。多巴胺阻滞可能很快就会结束。让我们探索这 3 种新机制——都没有直接的多巴胺活性:药物继续与5-HT受体结合;激动中枢 mAChRs 的药物;以及针对TAAR(微量胺)1的新型药物。

5-HT活性 – 5HT2A

匹莫范色林  目前,匹莫范色林(Pimavanserin,Nuplazid) 仅获 FDA 批准用于治疗与帕金森病精神病相关的幻觉和妄想。值得注意的是,它对多巴胺受体没有任何活性,其主要作用机制被认为是有效的 5-HT2A反向激动剂/拮抗剂活性。理论上,增加对 5-HT 2A受体的拮抗作用可能会改善阴性症状,并可能作为主要抗精神病药物的增效剂增强抗精神病药物的作用。3种致幻剂裸盖菇素(psilocybin)、仙人球碱(mescaline)和麦角二乙酰胺(LSD)都具有激动 5-HT2A的主要机制,这一点已得到充分证实。这一事实表明,5-HT2A受体可能以某种方式导致精神分裂症的精神病症状。

两项研究旨在探索这些潜在的临床益处。ADVANCE试验是一项双盲、安慰剂对照、为期 26 周的随机研究,将匹莫范色林作为主要抗精神病药(最常见的是利培酮、奥氮平和阿立哌唑)的增效剂,用于显著阴性症状的精神分裂症门诊患者。主要结果是16项阴性症状评定量表中相对于基线的变化。在研究结束时,与安慰剂相比,匹莫范色林降低了–10.4 分而安慰剂降低了 –8.5 分(P=.043;效应大小=0.21)。尽管在匹莫范色林队列中观察到轻微改善,但 0.21 的效应量很弱。

第二项研究,即ENHANCE-1 试验,观察了稳定的门诊精神分裂症患者,这些患者对抗精神病药反应不足且持续出现阳性症状。这是一项安慰剂对照、为期 6 周、随机、双盲的匹莫范色林辅助试验。在研究结束时,56.5% 接受匹莫范色林的患者,他们的阳性和阴性症状评定量表 (PANSS) 评分减少 20%,而安慰剂组对应的比例为50.5%。因此,总的来说,来自这 2 项试验的数据证明用匹莫范色林增强抗精神病药的临床优势很小。

罗鲁哌酮(Roluperidone)是一种新型分子,对 5-HT2A、σ2和α1A具有拮抗作用。已在两项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照试验中对精神分裂症患者进行了研究,这些患者症状稳定但表现出显著的阴性症状且 PANSS 阴性症状分量表评分大于20。主要终点是 PANSS -阴性症状因子评分 (NSFS)。次要终点是个人和社会功能量表总分。在随机分组前 2 天和整个研究期间停用所有其他精神药物。唯一的例外是根据需要使用辅助药物劳拉西泮 (Ativan) 治疗激越和唑吡坦 (Ambien) 治疗失眠,以及抗胆碱能药物治疗紧急锥体外系副作用(EPS)。

两项研究的数据表明,与安慰剂相比,64mg罗鲁哌酮剂量在主要和次要结局方面有所改善。其他研究正在进行中。罗鲁哌酮与匹莫范色林和大多数第二代抗精神病药具有5-HT2A拮抗作用,与许多现有抗精神病药具有 α 1A肾上腺素能受体拮抗作用。人们对 σ2受体的功能知之甚少。尽管σ2受体在 1990 年被区分为与 σ1不同的独特受体,但直到 2017 年才确定编码该受体的基因。

毒蕈碱胆碱能激动剂

乙酰胆碱被认为是第一种神经递质,由其前体胆碱合成,胆碱在数十亿年前被单细胞生物用于细胞膜合成。众所周知,乙酰胆碱在缺乏神经系统的原始生物体中发挥着功能性作用。两个主要的乙酰胆碱受体亚家族——烟碱型(N)和毒蕈碱型(M),在生命系统中普遍存在——独立进化。烟碱型胆碱能受体是具有许多亚基的甜甜圈形五聚体,起着配体门控离子通道的作用,在 25 亿多年前从一个共同的祖先受体进化而来。mAChRs 是代谢型 G 蛋白偶联受体,有 5 个亚家族(M1 到 M5),在 0.5 到 10 亿年前从 G 蛋白偶联受体超家族中分化出来。

可追溯到1957 年的研究表明,给精神分裂症患者服用天然存在的 mAChR 激动剂槟榔碱可导致“清醒间歇”。值得注意的是,槟榔碱天然存在于槟榔中,在某些亚洲文化中有咀嚼槟榔的习惯。有限研究的结果表明,精神分裂症患者在咀嚼槟榔后的阳性和阴性症状均有所改善。

在1990 年代,一种槟榔碱的合成结构类似物占诺美林(xanomeline) 被表征并最终在阿尔茨海默病患者中进行了研究。当出现在这些患者身上时,它证明了认知的改善,以及精神病症状的减少。这导致了对难治性精神分裂症患者的后续研究,其中观察到抗精神病药和改善的认知功能。外周 mAChRs 激动导致的耐受性差最终导致暂时放弃对该人群的进一步研究。占诺美林单一疗法会导致不良反应,包括恶心、呕吐、腹泻、出汗和唾液分泌过多。

为了解决这些不可接受的不良反应,Karuna Therapeutics假设并在临床上证实,通过将曲司氯铵(trospium,一种作为组合分子的成熟的外周限制性 mAChR 拮抗剂)添加到占诺美林,可以维持 mAChRs 激动的主要益处,因为曲司氯铵抑制通过拮抗外周 mAChRs 来消除不良反应。由此产生的组合药物 xanomeline-trospium (KarXT) 在一项为期 5 周的精神分裂症患者 2 期双盲试验中与安慰剂进行了比较。研究人员招募了 182 名平均 PANSS 得分为 97 的参与者。在 5 周时,xanomeline-trospium 组的 PANSS 得分改善 –17.4 分,而安慰剂组改善–5.9 分(P<.001)。活性治疗组最常见的不良反应包括便秘、恶心、口干、消化不良和呕吐。最近在 3 期试验中复制了这些 2 期结果。

在过去的2 年里,产生了大量越来越复杂的信息,这些信息揭示了 5mAChRs 在神经生理学方面的重要功能差异。中枢 M1和 M4受体激动与认知和精神病的改善有关。这一发现与早期研究一致,该早期研究表明,使用占诺美林可以改善阿尔茨海默病和精神分裂症患者的认知和精神病,占诺美林是一种对 M1和 M4受体具有选择性的合成激动剂。

Cerevel Therapeutics正在开发的用于治疗精神分裂症的第二种 mAChR 激动剂是 M4阳性变构调节剂恩拉立定 (emraclidine,CVL-231)。它对 M4具有高度特异性,并且对M1没有任何明显的激动作用,因此无需同时阻断外周 M1受体。在最近一项针对精神分裂症患者的1b期试验中,与安慰剂相比,恩拉立定在第 6 周时的 PANSS 总分产生了具有临床意义和统计学意义的改善。目前,正在进行两项 2 期试验。

微量胺相关受体(TAAR)1

微量胺在1970 年代得到表征,最初的定义是生理水平至少比5-HT、DA和NE(去甲肾上腺素)低 2 个数量级的任何内源性单胺。最突出的痕量胺是 β-苯乙胺、对酪胺、色胺和p-苯乙醇胺。最初关于它们功能的假设是死胡同,直到 2001 年两个独立的研究小组发现 TAAR 之前,它们几乎都被遗忘了。这一类新型 G 蛋白偶联受体包括迄今为止在脊椎动物中发现的至少 26 种亚型,具有 6 种功能在人类中确认的成员(TAAR1、2、5、6、8 和 9)。

在人类中,TAAR1是最普遍和最多样化的 TAAR。它存在于涉及精神病、奖励、情绪、焦虑和认知的大脑结构中。在中枢神经系统之外,TAAR1 受体位于胃、肠、胰腺 β 细胞和白细胞中。迄今为止的研究已经确定 TAAR1 调节多巴胺神经传递,以将多巴胺浓度保持在理想的生理范围内。TAAR1 受体激动作用减少多巴胺突触前释放,从而防止高多巴胺能状态,而 TAAR1 拮抗作用增加多巴胺能不足状态下的多巴胺释放。这是可以减轻精神病症状的推定机制。

TAAR1在细胞内存在于突触前和突触后。当被激活时,TAAR1 会与D2受体形成异二聚体,并可能使该复合物跨膜翻转。因此,TAAR1 似乎起着内源性变阻器的作用——维持神经递质浓度以最大化体内平衡。除了多巴胺外,TAAR1 还调节谷氨酸浓度,这似乎可以防止前额叶皮质中的低谷氨酸能状态,这可以解释其促认知作用。最后,TAAR1 在5-HT系统中也有活性,在中缝背核中表达。

除了在精神分裂症的精神病、认知和阴性症状方面表现出的益处外,临床前证据表明TAAR1 调节也可能证明对治疗情绪和焦虑障碍、睡眠障碍、代谢综合征、肥胖和物质使用障碍有益。

乌洛他隆(Ulotaront) 是一种 TAAR1 和 5-HT 1A激动剂,目前正处于治疗精神分裂症的 3 期研究中。在一项为期 4 周、2 期、双盲、安慰剂对照、随机研究中,针对患有急性精神病复发的精神分裂症成人患者,该药物与安慰剂相比表现出显著改善。这些参与者中的一部分在开放标签的 26 周扩展研究中接受了治疗,并显示出持续的改善(表 2)。

表2. 平均 PANSS 分数的改善

在为期4周的2期研究和开放标签的26周扩展研究的数据中,乌洛他隆的耐受性和安全性与安慰剂相似。乌洛他隆对运动障碍、血脂、血糖指数、体重、心电图变化或催乳素没有显著影响。在为期4周的2期研究中,腹泻和消化不良是唯一发生率超过 2% 且发生率是安慰剂组两倍的不良反应。3 期研究正在进行中。

第二种TAAR1 药物拉米隆特(ralmitaront)是一种部分激动剂,目前正在精神分裂症的 2 期试验中进行研究。

结语

过去70 年来,对精神分裂症的认识和治疗在许多方面都卓有成效。通过广泛的研究,从遗传学和表观遗传学到发育和环境因素、神经影像学等,在理解众多风险因素的相互作用方面取得了重大进展。

然而,与心血管疾病和糖尿病等许多慢性疾病的情况一样,我们仍然面临着改善治疗和结局的挑战。治疗精神分裂症的所有 3 个方面——阳性、阴性和认知症状——仍然是一个高度优先和重大未满足的需求。三类新型药物——5-HT2A受体拮抗剂、mAChR 1 和4激动剂以及 TAAR1 激动剂——可能会书写非D2受体药物治疗的新篇章。这些治疗可以改善认知和阴性症状以及阳性症状,可作为单一疗法,也可与传统抗精神病药联合治疗。

江西省精神卫生中心郭中孟  编译自:Psychiatric TimesVol 40, Issue 1

郭中孟主任简介



      江西省精神卫生中心(江西省精神病院)主任医师,精神科主任。江西省卫生系统学术和技术带头人,南昌市“521”学术技术带头人。

     江西省心理卫生协会心身医学专业委员会副主委,江西省中西医结合学会心身医学专业委员会副主委,江西省医学会医学教育分会常委。江西省委干部保健委员会保健专家,江西省科技厅科技项目评审专家。

     从事精神科临床、教学和科研工作三十多年,发表论文50多篇,参编著作、教材3部,主持并参与多项科研课题项目。

     2018年荣获“江西省优秀医师”、“南昌市百名优秀医师”称号。

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