阿立哌唑治疗「昼夜节律睡眠障碍」的作用机制

阿立哌唑是一种非典型抗精神病药物，通常用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。它作用于多种G蛋白偶联受体(GPCR)，作为多巴胺D2受体(D2R)和5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)的部分激动剂，同时作为5-HT2A受体的拮抗剂。阿立哌唑通过调节5-HT2BR、5-HT2CR、5-HT6R、5-HT7R、D3R、D4R等不同亚型的多巴胺和5-羟色胺受体发挥不同的作用，其作用机制非常复杂。

许多患有精神疾病的患者，如双相情感障碍和重度抑郁症，经常会经历睡眠-觉醒周期的中断。最近的研究报告称，阿立哌唑可改善人类睡眠障碍症状，特别是那些与节律异常相关的症状。

在一份病例报告中，一名患有睡眠时相延迟综合征(DSPS)的女性患者在阿立哌唑治疗后，可以进入环境光暗周期，改善了白天嗜睡和抑郁情绪。在另一份病例报告中，一名伴有双相情感障碍和睡眠障碍的男性患者在恢复阿立哌唑治疗后，症状有所改善。在一名患有重度抑郁症和非24小时睡眠-觉醒节律障碍的女性患者中，阿立哌唑治疗使睡眠-觉醒周期与环境光-暗周期保持一致。

此外，阿立哌唑减少了特发性嗜睡症青少年女性夜间睡眠时间的延长。在一项涉及12名接受阿立哌唑治疗的DSPS患者的病例试验中，睡眠开始和时相以及睡眠中点明显提前，睡眠持续时间显著缩短。当阿立哌唑与蓝光联合使用时，已被证明可有效治疗年轻人的唤醒困难，进一步表明该药物在改善对外部光-暗周期的适应方面具有疗效。

综上所述，这些发现表明，阿立哌唑可能作为一种潜在的治疗睡眠障碍的药物，特别是昼夜节律睡眠障碍，如DSPS。然而，阿立哌唑介导改善的机制尚不清楚。

为了研究阿立哌唑是否促进了小鼠对光暗周期变化的适应，研究者给小鼠口服阿立哌唑并进行了时差实验。服用阿立哌唑的小鼠更迅速地进入6小时的提前光暗周期。此外，还研究了阿立哌唑对SCN切片培养细胞节律的影响，发现阿立哌唑破坏了SCN中的细胞同步，从而加速了SCN节律的抑制。使用生物发光指示剂的腺苷3′5′单磷酸腺苷(cAMP)测定显示，阿立哌唑治疗后SCN细胞内cAMP水平增加。然而，这种增加被5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)拮抗剂预处理阻断。

基于这些发现，研究者提出，阿立哌唑可以直接影响哺乳动物的中央生物钟，具体来说，它可以调节小鼠的光干扰。中央生物钟位于下丘脑视交叉上核(SCN)，由相互同步的时钟神经元组成，维持约24小时的节律。同时，SCN接受外部输入，如光，使自身与环境的光暗周期保持一致。阿立哌唑破坏了SCN中时钟神经元之间的同步性，增强了这些神经元对光刺激的反应。此外，阿立哌唑调节细胞内信号，通过靶向5 -羟色胺1A受体(SCN中的一个重要受体)影响SCN的细胞内信号传导。

这些发现表明，在接受阿立哌唑治疗的精神疾病患者中，睡眠症状的改善可能归因于药物对生物钟的调节，特别是下丘脑视交叉上核(SCN)，它调节哺乳动物的各种昼夜生理节律，包括睡眠-觉醒周期。

该研究为阿立哌唑在各种昼夜睡眠障碍患者中的潜在临床应用，提供了新的见解，也扩大了阿立哌唑的临床应用。

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参考文献

Ruoshi Li, et al. Aripiprazole disrupts cellular synchrony in the suprachiasmatic nucleus and enhances entrainment to environmental light–dark cycles in mice. Frontiers in Neuroscience, 2023; 17 DOI: 10.3389/fnins.2023.1201137

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