AAV生产的平台开发：对临床开发的成本和时间线影响
本文节选自《Platform Development in AAV Manufacturing: Cost and Timeline Impact on Clinical Development》，详细内容，请参考原文。
尽管已经有了蓬勃发展的商业成功和大量的投资，腺相关病毒(AAV)基因治疗仍然非常接近其学术“根源”。科学的好奇心和资本的结合使创新能够继续加速产生潜在的治疗方法，既可以治疗大量患者，也可以治疗以前由于技术或商业考量而被视为“禁区”的超罕见疾病。随着治疗方案在这些领域的可行性越来越高，我们不得不解决AAV基因治疗首次成功的革命性成果在某些方面遗留下来的制造业挑战。
我们的学术界“根源”表现在贴壁细胞系、抗生素和开放式工艺的持续性，这些都是研究成果的主要来源，但难以规模放大 - 它们只能规模扩展。
这增加了开发时间，提高了开发和商业化成本，从而人为地限制了我们的技术和全世界的患者使用这些技术的机会。具有讽刺意味的是，我们既不能覆盖大量患有心脏或神经退行性疾病的患者群体，也不能覆盖大量使用AAV疗法治疗的超罕见病患者，因为这个问题：在更大的规模上，产能需求超过了实际工厂的限制；对于人口较少的国家来说，缺乏高效的制造业使得开发成本居高不下。平台驱动型AAV生产方法的开发和利用，可以缩短数月甚至数年的开发时间，并降低定制开发的成本，帮助这些疗法更快地到达患者，降低研发和上市产品的成本。在持续惊人的科学进步背景下，为了让它继续下去，我们必须把注意力放在可能更“平凡”的制造工艺优化任务上，最好是在建立强大的AAV生产平台的背景下。
虽然AAV的生产有多种方法，但平台化生产是一个相当模糊的术语，所以在本文中花点时间来定义它可能是值得的。在高层次上，我们会希望生产平台成为一种灵活的、与产品无关的方法，用于在与商业相关的规模上生产高质量的产品。无论AAV衣壳元件、治疗性转基因以及病毒复制的激活机制如何结合，一个强大的AAV生产平台必须是：
可放大的。虽然在很多情况下，“可放大”一词会让人联想到类似单克隆抗体的不锈钢罐，甚至是广受欢迎的2000升一次性使用生物反应器，但对于任何平台来说，规模放大和缩小都是至关重要的。一个1到5升的工艺，如果能产生可用于评估GMP规模代表性性能的载体，那么，其至少和一排“闪亮的”巨型生物反应器一样有价值，如果不是更有价值的话。小规模的运行能够快速地做出决定，这是至关重要的，也是经济的 - 在临床前阶段，敏捷、高效的开发对于能够尽快进入临床是至关重要的。如果生产工艺需要大规模生产能保证质量和数量，那么最好把时间花在开发规模缩小模型上。该模型也将在工艺验证中获得收益，允许快速而准确地生成数据，以便在商业化准备开始时，获得规格和关键质量属性信息。也就是说，一个平台必须能够达到临床和商业化相关的生产力，当然，需能够在更大的范围内获得成功的结果。这种灵活性在悬浮系统中更容易实现，因为很多工作都可以借鉴其它生物制造的经验。
可检测的。平台的好坏取决于支持它的分析。选择开发和使用一个平台，可以让质量控制集中在该平台上，这减少了拼凑各种好、坏结果的挑战。能够专注于平台的关键变量，而不考虑生产方法，可以更快、更有信心地做出决策，并提高对所获得结果的信心。AAV的质量控制对于治疗本身的复杂性来说已经有了足够的挑战，不需要如何评估质量的多重变化目标。
可再现的。这在某种程度上是前面两点的结合，但是一个平台，不管产量如何，都必须在给定的规模下产生相似的结果，并且标准化的结果必须在所有规模下都是可预测的。从单个批次，甚至是单个小规模批次，规划总体批次需求，是需求规划的强大工具。评估一个结构的可生产性取决于是否能够分离出产品特异性产量- 当使用多种生产方法或在单一生产方法中使用广泛的可变性时，这是非常具有挑战性的。生产参数的严格控制和稳健的分析是必需的，而且在平台环境中开发比在产品特异性的工艺开发中进行工作更容易。理解工艺优化、新技术或新规模的影响也依赖于先前一致性的坚实基础，从而能够适当地判断成本和收益。
开发一个平台可以使开发路径更加线性，减少候选药物选择和优化过程中需要检查的变量。内部的开发能力与以后的大规模生产完全同步，这使敏捷性得以实现，并消除严重的问题，其已经导致了最近多个临床试验的暂停。考虑到AAV产品对于开发是必要的，平台开发的某些版本通常会与开发商产物组合中的领先候选物一起快速移动，尽管要平衡对领先候选物临床进入的关注与跨多种结构的更广泛的平台验证是具有挑战性的。这种投资的回报往往体现在后续计划或最初构想的优化版本，以及生产技术知识产权组合的发展。
从监管的角度来看，CMC的文件编制已变得更快，监管机构的审查也更严密，甚至在某些情况下，通过像药品主文件这样的机制减轻了监管申请的负担，并使创新开发得到充分保护。
平台开发对后期项目也有很大的好处。验证一个有代表小规模且已经在多个项目上运行了数十或数百次的工艺，比一个定制的工艺更容易，特别是对于AAV，小的临床试验意味着只需要1 – 2个批次的载体就可以供应所有的临床研究。当可放大性和可再现性的历史已经建立时，调整生产规模，以适应患者群体的巨大变化，或放大或缩小(由于治疗性疗法、竞争或可能的额外应用)也会变得非常容易。
生产平台的运营为合同制造商带来了一系列独特的挑战和优势。客户工艺的技术转移或客户拥有的工艺开发的典型方法，可使CDMO从这些活动中产生收入，但阻碍了工厂设计、吞吐量和质量控制的运营优化。平台开发使CDMO能够维持更有效的操作员培训、安全性和开发，因为员工可以在平台上快速获得经验，而不是不断地根据客户工艺的变化而调整。他们也可以通过更少的培训，来更容易地保持他们的资质。
从经济上讲，虽然平台开发的初始成本必须考虑在内，但CDMO也有显著的优势，尤其是能够提供更快的GMP产能，避免繁重的定制开发成本。平台提供的更可靠的结果也可以替代传统的批次定价模型。平台潜在的对外授权带来的额外收入来源也向平台驱动的CDMO和治疗药物开发商开放。对于那些熟悉单克隆抗体生产的人来说，这些结论可能是相当明显的，基于CHO的生产已经变得普遍，细胞系开发和对外授权是常见的，但这种方法在基因治疗领域目前是例外，而不是规则。考虑到CDMO业务中固有的生产重点，他们在行业中清晰地看到趋势和需求的位置，以及合同制造商可用于平台开发的可用资源，在CDMO“社群”中走向平台开发并利用领先地位，对CDMO和开发商都是有利的。CDMO有望在基因治疗行业中发挥领导作用，为这些重要的治疗药物提供更快、更便宜的生产。
可再现、可检测和可放大的平台是降低成本和加快开发进度的强大工具，然而，它也有风险和缺点。治疗药物开发商正确地专注于实现治疗药物的概念证明,平台发展需要时间、资源,需要高技能和知识的人员，所以，可能不能在几年或几个药物的开发中，拿回投资成本- 许多开发商没有(或不能做出)这样的预算。开发平台的战略选择也可能意味着在建立平台基线时对采用新技术的一些限制。这样的项目必然会产生各种挑战，而我们的领域发展得如此之快，以至于我们很难不去评估和整合下一个新事物，但这只有在平台建立之后才能实现。
不过，总的来说，我们这个行业不可改变的“货币”是时间 - 无论是病人等待潜在的治疗，诊所等待药物，还是投资者等待回报。尽可能快地做出正确的决策是至关重要的，投入到平台开发中的时间表可以大大优于项目针对性的工艺开发或持续的生产方法评估。做出选择，开发针对其的专业知识，然后利用平台和由此产生的专业知识的组合，构建运营、监管和经济优势。最终，该技术能够在数月甚至数年的开发时间内，更快地为患者提供潜在的、改变生活的治疗方法，这本身就足够有价值，更为推动平台在AAV基因治疗中应用的持续势头。
原文：A.Holt, Platform Development in AAV Manufacturing: Cost andTimeline Impact on Clinical Development. 2021, American Pharmaceutical Review.
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