生物药连续生产的可持续性考量
本文节选自《Why Is Batch Processing Still Dominating the Biologics Landscape? Towards an Integrated Continuous Bioprocessing Alternative》，详细内容，请参考原文或往期推送“为什么批次工艺仍然主导着生物制药领域？是什么造成了这种“脱节？”、“为什么批次工艺仍然主导着生物制药领域？行业需要整合式连续生物工艺替代方案！”、“为什么批次工艺仍然主导着生物制药领域？行业该如何转变这种状态？”
生物药连续生产的可持续性考量：工艺整合和自动化
目前，所有公司都在追求可行的战略，以坚持绿色化学原则，实现整体的可持续发展。早在2007年，由美国化学学会绿色化学研究所(GCI)和全球制药公司共同发起的医药圆桌会议就建议将连续生产作为推动绿色可持续生产的头号关键绿色研究领域。连续生物工艺需要自动化、仪表化和工艺集成，例如，通过使用工艺强化。集成分析和自动化系统为在线检测和偏差处理打开了大门，无需人工干预即可进行修正。然而，一个完全集成的系统需要高分析精度、稳健的控制、执行以及良好定义的方案，来处理潜在的偏差。下一代自动化生物工艺平台应该能够连接上游和下游，创建一个集成的连续生物生产平台。尽管如此，一个明显的缺点是，我们连接和自动化的越多，系统的灵活性就越低。因此，需要监控自动化，在实验室设置中灵活地切换或旁通单元操作，以评估不同的实验生物工艺方法。在良好生产规范(GMP)环境中，在已批准的工作流程中不需要这种灵活性，可以通过访问控制系统来控制这些特性，以允许在新的生产设施中灵活操作。因此，自动化、仪表化和工艺集成使更有效的规模扩大、更好的产品质量、安全性和更大的经济性和生产力的科学性成为可能。与类似的批次工艺相比，这可获得更高的原材料利用率、废物最小化、更高的能源效率以及更好的设施利用率。
此外，值得注意的是，连续生产工艺更适合实施智慧制造概念(工业4.0)。这些概念还有望进一步提高工艺的科学性和可持续性。批次工艺由于具有动态性，更依赖于操作人员来执行复杂的任务，并且其执行及时行动的能力有限。相比之下，连续生物工艺，由于稳态的性质，允许采用更高程度的过程自动化，通过连续监测控制状态，以精简操作，从而实现总体可持续性。
然而，也应该承认的是，生物制造行业的连续生产通常伴随着一次性使用和/或可抛弃型系统的引入。尽管它们提供了灵活性，但不可避免的后果是损害这些工艺的环境可持续性。在一个我们试图避免塑料袋和塑料瓶等一次性使用塑料的世界里，从多次使用不锈钢到一次性使用系统的过渡是一个真正的问题。因此，适当的废物处理方案对采用这些系统至关重要，特别是在规模放大使用方面。
数字化
与其它许多行业一样，生物药生产也受到工业4.0推动的影响。然而，从目前各个行业在数字化“保护伞”下探索的众多概念来看，三个关键的进展可能会影响生物制药行业，并对连续生产的采用形成进一步的激励，包括智能传感器、大数据和数字孪生。
从智能传感器到大数据
如前文所述，作为整体数字化驱动的一部分，智能传感器确实是一种很有前途的工具，可以获得更大、更好的数据集，以反映工艺开发状态，而利用这些数据是数字化运动的另一半。在这种情况下，目标是将收集到的大量数据转化为可操作的信息。最初，目的是监测工艺，并计划之后使用这些信息来更改/控制工艺。在批次生产中，这些概念已经被用于从看似信息量较低的变量(如温度和pH值) 来预测批次结束时间。预测性维护等概念也利用数据来预测和安排维护操作。
数字孪生
与大数据一样，数字孪生（数字映射，Digital Twins）也是工业4.0和数字化驱动的关键支柱之一。虽然数字孪生概念在生物生产中的定义有些模糊，但有两种类型的数字孪生技术可以帮助未来的发展。这第一种类型的数字孪生用于操作支持和控制。例如，使用数字孪生来预测发酵过程的演变。另一方面，数字孪生可以是未来生产过程的数字表示，此时，它作为一个经过验证的试验台，可以在工艺构建前，用于优化和建立工艺设计的信心。
所有这些发展都直接影响着连续生产及其商业案例的进一步加强。新型传感器的开发能够收集连续生产中“实时”跟踪关键状态变量所需的数据集。同时，需要采用基于大数据的过程监控方法，确保采集到的数据能够转化为操作人员可操作的信息，和/或执行闭环控制动作。而数字孪生在产生可操作的信息和提供闭环控制能力方面发挥着类似的作用。
这些元素所提供的操作支持的连锁反应，加上高度的过程自动化，是连续生产工艺所需要的。这就需要针对给定的生产量减少工作人员。此外，在连续生产过程中工作的操作人员将通过更多的自动化操作来操作工艺，并尽可能地避免人工任务，而后者是批次生产的常态。
监管决策中建模的应用
对制药工艺的设计和操作进行改变的一个独特且具有挑战性的方面是需要监管机构批准任何具体的改变。为此，诸如“数字孪生”这样的概念需要得到监管机构的认可。“数字孪生”从本质上讲是开放的，可以将工艺的验证和测试转移到在硅（计算机）环境中。设计源于质量（QyD）就是这样一个框架。它已经被FDA采纳和认可，这表明他们愿意承认需要更多基于在硅（计算机）的研究，以提高工艺设计可创建和测试的精度和速度。然而，问题仍然是多个设计 (工艺路径) 是否可以通过采用数字孪生概念来验证。至少，这些数字孪生可以用于建立多元的设计空间以及商业化规模系统的缩小模型，在不影响质量的情况下，减少研发部门的经济负担。
利用工艺数据
随着一年数百个工艺设计和数十个商业化生产工艺的开发和中试规模的操作，制药公司可以从操作中收集大量不同的工艺数据。随着数据驱动分析的最新进展和“大数据”的可用性，制药公司可以利用这些数据迅速识别常见的失败和成功。反过来，这些情况可以由学科专家进一步分析，以为改进未来生产工艺的设计和操作增加工艺理解。因此，数据分析将允许制药公司快速改进工艺设计，而不是通常看到的缓慢速度。值得注意的是，数据分析可以使专家有效地分析数百个(如果不是数千个)数据集，从而促进见解的收集以及针对业务变化的积极计划。
混合工厂：实现“两全其美”
根据需求和生产阶段，使用一次性使用/可抛弃型系统或多次使用不锈钢系统将会更容易，或者，也可能更具有挑战性。结合使用一次性使用和可重复使用系统的混合工厂可能可结合两种系统的优点，并可能成为未来的发展道路，但这取决于所需的产量。这通常意味着在种子扩增开发中使用一次性使用技术。然而，在上游生产中，基于不锈钢的灌流生物反应器的使用更为常见，然后，在下游工艺中，针对过程中储存和过滤单元，使用一次性使用系统。这种灵活性将自动实现连接单元操作的灵活性，从而实现连续操作，同时将污染风险保持在最低水平。
原文：A.Kumar, I.A.Udugama, C.L.Gargalo, et al., Why Is Batch Processing Still Dominating the Biologics Landscape? Towards an Integrated Continuous Bioprocessing Alternative. Processes 2020, 8, 1641; doi:10.3390/pr8121641.
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