《自然·医学》：阻挡衰老，斯坦福科学家找到让大脑“重返青春”的关键蛋白

▎学术经纬/报道

把年轻小鼠的血液输给年老小鼠，会让后者的大脑恢复活力；相反，注射年老小鼠的血液，会让年轻小鼠的认知能力下降。斯坦福大学的神经学教授Tony Wyss-Coray与其同事在几年前发现了这些惊人的现象。

▲斯坦福大学的Tony Wyss-Coray教授致力于研究衰老相关疾病（图片来源：斯坦福大学官网）

结果一经发表便引起了广泛关注和诸多猜测。血液中有什么神秘因子会影响衰老吗？人们期待可以从答案中找到永葆青春的万能钥匙。

经过数年探究，尽管还没有找出所有可能的因素，Wyss-Coray教授带领其研究团队锁定了一种蛋白质。这种蛋白质位于衰老血液“老化”大脑时的必经之道——血脑屏障。阻断这种蛋白的作用，不仅可以对抗衰老血液的影响，而且不用输年轻血就可以让年老小鼠的大脑“重返青春”！这一结果近期发表于《自然·医学》。

这种蛋白质叫血管细胞黏附分子1 （VCAM1），是一种促进血管和免疫细胞相互作用的蛋白，在大脑血管内皮细胞中表达。作为免疫球蛋白受体家族的一员，VCAM1会与白细胞表面的特定分子结合。

科学家们通过分析基因转录水平发现，无论是人还是小鼠，年龄越大，大脑血管内皮细胞中的VCAM1表达越高。

▲随着年龄增长，VCAM1的表达量增多（图片来源：参考资料[1]）

将年老小鼠或老年人的血浆注射给年轻小鼠后，年轻小鼠大脑血管内皮细胞中的VCAM1表达会随之上升。与此同时，年轻小鼠的大脑还出现了两个与衰老有关的生理特征：海马区的新生神经细胞变少，脑中的先天免疫细胞小胶质细胞被激活。

这些结果提示VCAM1与衰老很有关系，但是还不能说明VCAM1究竟是作为调节因子参与了衰老血液老化大脑的过程，还只是说它们的增多与血管炎症有相关性。

▲年轻小鼠接受了老年人的血浆后，大脑出现“老化”：海马区的新生神经元减少了（图片来源：参考资料[1]）

于是，研究者们接下来试着消除VCAM1，看看是否可以抵消衰老血液的老化作用。有意思的是，在给年轻鼠全身施加抗体阻断VCAM1，或者在大脑血管内皮细胞中敲除Vcam1基因后，研究人员都发现，衰老个体的血浆没能再起到老化大脑的有害影响。

考虑到自然衰老的情况下VCAM1就会高表达，研究者接着尝试了直接给衰老小鼠阻断VCAM1。经过为期3周的抗体注射，年老小鼠的海马区出现了新生神经元的增多，并且小胶质细胞的炎症反应也下降了。

▲年老小鼠注射抗体阻断VCAM1后，大脑海马区的新生神经元增多了（图片来源：参考资料[1]）

除了大脑内部的衰老特征得到逆转，行为学研究的结果更令人惊讶，进一步证实了阻断VCAM1有着让年老小鼠大脑“重返青春”的显著效果。

研究者设计了走迷宫的实验来检验小鼠的记忆能力，动物们需要找到隐藏在桌面的一个安全逃离孔。17个月的年老小鼠们要花费比5个月大的年轻小鼠们更多的时间才能找到正确的位置。但是，当这些年老小鼠们在一个月内每3天注射一次抗VCAM1抗体后，找到迷宫逃脱口的速度变得和年轻鼠一样快！另一组记忆物体的实验同样显示，年老小鼠在阻断VCAM1后有着和年轻小鼠相当的学习记忆能力。

▲行为学实验结果表明，阻断VCAM1后，年老小鼠的学习记忆能力恢复为年轻小鼠的水平（图片来源：参考资料[1]）

“阻断脑中的VCAM1让这些老鼠变聪明了。这是我过去研究那么多年都没有见过的表现。”Wyss-Coray教授兴奋地表示。

为什么阻断VCAM1可以逆转大脑衰老，研究人员基于现有的结果提出了一个设想：年轻鼠中，血管内皮细胞上VCAM1少，使得小胶质细胞分裂并保持在稳定状态，持续生成新的神经元；在衰老的大脑中，VCAM1表达增加，将更多白细胞束缚在血管一侧，激活了小胶质细胞，并抑制神经发生。

不过，在被问道是否可能将VCAM1抗体作为抗衰老的疗法时，Wyss-Coray也提醒说，如果VCAM1抗体有可能会对阿尔茨海默病或其他神经退行性疾病有效，那也需要同时注意监测潜在的其他疾病风险。但无疑，这一发现为治疗衰老相关的神经退行性疾病提供了一个令人期待的靶点。

本文题图：Pixabay

参考资料：

[1] Hanadie Yousef et al., (2019) Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1. Nature Medicine. Doi: 10.1038/s41591-019-0440-4

[2] Paper Alert: VCAM1 Opens the Door to Brain Aging. Retrieved May 27, 2019, from https://www.alzforum.org/news/research-news/paper-alert-vcam1-opens-door-brain-aging

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