PROTAC新技术开启肿瘤靶向治疗新领域

提到肿瘤的分子靶向治疗，相信大家并不陌生。这种精准的治疗手段，疗效好而副作用少，可谓晚期肿瘤患者的福音。
然而，目前证实的驱动基因太有限，使靶向治疗的获益患者群体相对受限。更重要的是，不可成药的蛋白靶标（比如KRAS，TP53等）和无活性的突变位点在癌症病人身上随处可见，现有的小分子靶向药物无法解决这样的难题。因此，科学家一直致力于探索新的治疗手段，就在近两年，一项新的“靶向策略”逐渐走入我们的视线。

01

蛋白靶向，PROTAC开启肿瘤治疗新领域

蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras，PROTAC）是目前非常火热的药物开发技术。PROTAC的结构很像“哑铃”，通过“连接器”将“兴趣蛋白配体”及“E3泛素连接酶的招募配体”连接起来。
兴趣蛋白配体就是潜在的致癌靶蛋白，我们希望将他去除掉；E3泛素连接酶则起到“标记”作用，被标记的复合物可通过我们体内的降解机器（蛋白酶体）降解掉。PROTAC正是将二者有机联系起来，帮助去除靶蛋白（图1）。

图1  PROTAC作用示意图

与传统靶向治疗相比，PROTAC靶向蛋白技术存在诸多优势：
 ▶ 无需与靶蛋白紧密结合，仅需“标记”即可诱导靶蛋白降解；
 ▶ 针对不可成药靶点（如KRAS）；
 ▶ 能克服肿瘤耐药性；
 ▶ 有效延长作用时间，疗效持久；
 ▶ 既可影响蛋白的酶活功能，又可调控其非酶活功能。
此外，PROTAC技术的潜在作用靶点丰富，刚刚发表在《Cell》杂志上的研究论文表明，PROTAC存在120个潜在靶点，其中最常见降解的蛋白包含在细胞周期等肿瘤增殖重要通路中（图2）。

图2  PROTAC潜在作用靶点（A）

及降解频率最高的20个蛋白分子（B）

02

历程悠久，研发长达20年的PROTAC技术终于进入新阶段

一个新领域的产生，往往不是突然的，而是在大量前期工作基础上不断形成的。这离不开科学家们的不懈努力。
 ▶ 1999年，Proteinix公司研究人员首次递交基于泛素机制来使用小分子化合物降解特定蛋白的专利申请。
 ▶ 2001年，耶鲁大学Craig Crews教授和加州理工学院Raymond Deshaies博士正式提出PROTAC概念。但研究表明，基于这些大分子量肽起连接作用的化合物，很难以进入细胞发挥作用，第一代PROTAC由此宣告失败。
 ▶ 科学家们并没有放弃。2008年，Crews教授团队基于E3的泛素蛋白连接酶MDM2，设计出了可用于降解雄激素受体（AR）的第二代PROTACs，终于取得了突破。
 ▶ 2013年，为将PROTAC技术引入临床应用，Crews教授成立了全球首家以PROTAC技术进行药物研发的公司Arvinas。
 ▶ 2015年，Crews团队则基于新型E3泛素连接酶VHL和CRBN配体设计出使多种蛋白的水平降低超过90%的新一代PROTAC。同年，诺华公司研发负责人James Bradner在《Science》杂志发表新一代基于沙利度胺类似物的PROTAC分子，引爆了整个领域。
 ▶ 2019年，Arvinas靶向AR的口服小分子PROTAC成为首个进入临床试验的靶向蛋白降解剂，成为该领域的又一里程碑事件，代表着PROTAC技术往可成药的方向迈出关键一步，有望走向临床。
 ▶ Arvinas公司成立之后，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等公司相继成立，致力于探索小分子蛋白降解剂的治疗潜力，在PROTAC技术领域不断做出新的贡献。

03

进军临床，PROTAC药物早期人体试验数据初显抗肿瘤活性

由Arvinas公司研发的两个基于PROTAC技术的药物-- ARV-471 和 ARV-110 的最新临床数据，已于2020年12月公布，结果出现抗肿瘤活性[2]。
 ▶ ARV-110，是一款口服靶向AR的蛋白降解剂，是全球首款进入临床试验的 PROTAC药物。该药正在进行针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的 I/II期临床试验中。研究初步结果表明，在携带AR T878/H875特定基因突变患者中，ARV-110能将四成患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低一半（50%）以上。该药对耐药患者也显示出临床获益（图3）。

图3  ARV-110对高度耐药患者初显疗效

 ▶ ARV-471 是一款口服靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂，该药的I 期临床试验中期数据显示，针对接受过多种前期治疗失败的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，ARV-471表现出强劲的抗肿瘤作用（图4），具有“Best-in-class”雌激素受体降解剂潜力。

图4  ARV-471的初步抗肿瘤活性

目前，Arvinas 已经启动 ARV-110 的 II 期临床试验；计划启动 ARV-471 II 期剂量扩大试验，并于下半年与另一种靶向药物联用作为 2/3 线疗法治疗转移性乳腺癌。此外，多种药物处于研发中，结果值得我们期待（图5）。

图5  Arvinas公司研究管线

除Arvinas外，其他国内外公司也纷纷在PROTAC领域做出贡献。就在今年1月26日，国内公司海思科医药集团股份有限公司披露，其全资子公司四川海思科制药有限公司申报的 创新药HSK29116 散剂的药品临床试验申请获得国家药品监督管理局受理。HSK29116是一种口服的PROTAC小分子抗肿瘤药物，可选择性阻断 BTK 激酶活性，有望控制各种B细胞恶性肿瘤的发展。
凌科药业、分迪科技、苏州开拓药业及五元生物等国内公司，也不断在该领域努力进取，许多PROTAC药物正处于火热研发阶段。

04

不断进取，PROTAC技术重定义小分子药物

全球首个PROTAC药物ARV-110的早期人体试验结果，打响了PROTAC药物进军临床的第一枪。
国内外的各大公司、投资公司不断加入到PROTAC药物研发中来，今后将会有更多的PROTAC新药走向临床。PROTAC重定义了小分子药物，开辟了靶向治疗的新方向。
当然，对临床实践而言，目前PROTAC药物还处于相对早期阶段，存在着开发PROTAC的速度与成功率较慢、透膜能力与口服生物利用度较差、人体临床研究证据不充分等缺点，应该说还有很长的一段路要走。虽然还存在许多挑战，但取得的初步成果已经使人们对PROTAC寄予了厚望，让我们一起期待最新研究结果，期待这一新的治疗策略最终用于临床，使肿瘤患者获益。

参考资料

1.Katherine A Donovan, Fleur M Ferguson, Jonathan W Bushman,etal.Mapping,the.Degradable Kinome Provides,a.Resource.for,Expedited,Degrader Development. Cell. 2020; 183(6): 1714-1731.e10.

2.https://ir.arvinas.com/static-files/ae52b7dd-e872-483a-bd26-070bae7d56b8.

—END—

版权声明/免责声明

本文为授权转载，内容仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。

版权归拥有者！衷心感谢！

文中图片、视频取自网络，根据CC0协议使用，版权归拥有者。

任何问题，请与我们联系。衷心感谢！

中国好PI

中国好投资人

中国好BD

推荐阅读

药时代，聚焦新药研发，荟萃行业精华，分享交流合作，共筑健康天下！

点击这里，欣赏更多精彩内容！