细胞基因治疗行业每周要闻概览（~2022.6.20）

一、每周重点信息：

1、FDA批准Alnylam用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导（hATTR）淀粉样变性的多发性神经病新药。

2、多家基因治疗技术平台达成合作或授权。

二、投融资与合作：

1、6月14日，勃林格殷格翰宣布签署一项收购TrutinoBiosciences Inc.的期权协议。TrutinoBiosciences是一家临床前阶段的生物技术公司，致力于发现和开发用于治疗免疫肿瘤和自身免疫性疾病的下一代细胞因子疗法。根据协议，勃林格殷格翰保留在给定时间范围内实现特定项目里程碑后购买TrutinoBiosciences全部股份的权利。在那之前，Trutino将继续作为一家独立公司运营，两家公司之间现有的战略伙伴关系和合作协议将继续。

2、6月17日，江苏谱新生物医药有限公司完成数千万元Pre-A+轮融资，由姑苏人才基金（二期）、宁波弘厚康瑞医健、潍坊圣维、苏州天凯汇锦、苏州东吴领军、吴中经开人才投资、苏州苏新太浩、苏州星药太浩参投，其中老股东潍坊圣维继续加码。本轮募得的资金将进一步用于技术开发和市场拓展，重点投入及加强病毒和细胞产品的质控和检测服务能力。

3、6月16日，韩国RNAi治疗领域的开发商OliXPharmaceuticals宣布，其子公司mCureX近期与ToolGen签署合作协议，以利用mRNA技术推进罕见眼病基因疗法的开发。

OliXPharmaceuticals拥有专有的RNAi技术平台，可以通过下调治病基因的表达来开发针对各种疾病的治疗方法。公司的核心RNA平台，不对称siRNA（asiRNA），是一种基于RNA干扰（RNAi）的独特基因沉默技术，被认为是最有效的基因沉默技术。

利用这种专有的asiRNA技术，OliX开发了细胞穿透性asiRNA（cp-asiRNA），这是一种治疗性RNAi平台，可有效靶向局部疾病，如肥厚性瘢痕形成，干湿年龄相关性黄斑变性（AMD），视网膜下纤维化和神经性疼痛。

公司曾在去年将此技术以4.5亿美元价格授权瀚森制药，用于与肝脏相关的心血管、代谢及其他疾病的靶点的候选药物开发。

4、6月15日，斯瑞蓬勃生物宣布获得ProteoNic公司高表达载体系统2GUNic™技术平台授权，用于开发治疗性蛋白产品的稳定细胞系和工艺开发，ProteoNic是一家为生物制剂产品的高效生产提供高质量载体技术和服务的领先供应商。

根据协议，金斯瑞蓬勃生物可以使用ProteoNic的技术，为金斯瑞蓬勃生物的客户开发高产的细胞系。自此，金斯瑞蓬勃生物的客户将显著降低产品成本以及获得产品开发效率和产量的提高。

5、6月13日，微光基因（苏州）有限公司宣布完成近亿元天使轮融资，本轮融资由生命科学领域专业投资机构杏泽资本领投，所募集资金将主要用于公司药品管线的快速推进和新型基因编辑平台的研发（详见公众号往期文章：微光基因完成近亿元天使轮融资，点燃基因编辑领域新曙光）。

6、6月13日，ImCheckTherapeutics宣布完成9600万欧元的C轮融资，用于推进gammadelta (γ9δ2) T细胞激活抗体的首次人体试验，加速免疫疗法产品管线开发。本轮融资由Earlybird和AnderaPartners 领投，BoehringerIngelheim Venture Fund、PfizerVentures等多家投资机构跟投。

7、6月15日，专注于开发现货型免疫癌症疗法的UmojaBiopharma与致力于开发诱导多能干细胞（iPSC）疗法的TreeFrogTherapeutics联合宣布两方达成合作。两家公司将尝试将Umoja的iPSC平台与TreeFrog的C-Stem技术结合，以在生物反应器内大规模扩增iPSC细胞与进行免疫细胞分化。

Umoja的iPSC平台是通过在诱导多能干细胞上表达雷帕霉素激活细胞因子受体（RACR）以驱动干细胞分化与扩增。因此这些iPSC可在没有外来细胞因子与饲养细胞的情形下，分化成为包含自然杀伤（NK）细胞在内的先天细胞毒性淋巴细胞。TreeFrog的专有C-Stem科技则是通过将人类诱导多能干细胞高通量包囊（>1000囊/秒）在仿生海藻酸壳内，促进细胞达成类似在人体内的指数型生长，并同时保护细胞不受外界压力因子的干扰。C-Stem科技在2021年就被展示能够让诱导多功能干细胞在10公升的生物反应器内达成大量扩增，并同时仍保有干细胞的特性。

8、Invectys、德克萨斯大学MDAnderson 癌症中心和细胞疗法制造中心(CTMC)宣布了一项战略合作，共同开发一种可靠、合规和可扩展的工艺，用于靶向HLA-G的CAR-T细胞治疗实体瘤。

此次合作将建立在Invectys开创的HLA-G平台之上，通过与CTMC的临床前开发将新型CAR-T细胞疗法推进到MDAnderson 的早期临床研究中。此次合作将Invectys的技术与CTMC的细胞疗法开发和制造专业知识以及MDAnderson 的临床试验专业知识结合在一起。

9、药明生基宣布与美国生物技术公司Wugen就新型免疫细胞疗法WU-NK-101达成生产合作。该疗法能够利用免疫记忆的自然杀伤（NK）细胞来治疗肿瘤。药明生基将为WU-NK-101提供生产和检测服务，赋能Wugen公司早日将这一创新细胞疗法产品带给肿瘤患者。

10、6月18日，科默医药宣布完成1.5亿元A轮融资。本轮融资由浙江莎普爱思药业股份有限公司领投，金雨茂物、邦盛资本、湖州淳盛等机构跟投。资金将用于科默医药研发总部建设，持续推动科默医药CRO平台和团队建设。

11、6月15日，NEOMICS（上海益元桓达）近日完成Pre-A轮融资，本轮融资由上海生物医药基金独家投资。本轮募集资金将用于支持公司在上海建立T细胞生产功能，开发微环DNA中试生产工艺，推动重点管线在中美的临床前研究、IIT临床研究，以及中美两地新药临床申报（详见公众号往期文章：上海益元桓达完成Pre-A轮融资，布局新一代T细胞免疫治疗新药）。

三、企业研发信息：

1、6月13日，AlnylamPharmaceuticals,Inc.宣布，FDA批准了其开发的Amvuttra（vutrisiran），这是一款皮下注射给药的RNAi疗法，每三月注射一次，用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导（hATTR）淀粉样变性的多发性神经病（详见公众号往期文章：汇总|已获批上市的39款基因治疗药物）。

FDA对Amvuttra的批准是基于9个月的HELIOS-AIII期研究的积极结果，研究显示Amvuttra显著改善了多发性神经病的体征和症状，超过50%的患者疾病停止或逆转。在这项全球性、随机、开放标签、多中心的III期研究中，164名hATTR淀粉样变性患者以3:1的比例随机接受每三个月一次皮下注射25mgvutrisiran (N=122) 或每三周一次静脉输注0.3mg/kg patisiran（全球第一款RNAi药物，2018年获批用于治疗hATTR淀粉样变性）(N=42)18个月。通过比较HELIOS-A中的Amvuttra组与来自具有里程碑意义的APOLLOIII期patisiran研究的安慰剂组（n=77）来评估Amvuttra的疗效，这是一项在可比患者群体中进行的随机对照研究。Amvuttra达到了该研究的主要终点和所有次要终点。

2、6月16日，华夏英泰（北京）生物技术有限公司和北京清医泰克医药科技有限公司的HXYT-001细胞注射液临床申请获CDE受理。这是一款SART-T细胞治疗药物，靶点为CD19/CD20（详见公众号往期文章：华夏英泰创新STAR-T细胞疗法IND获受理）。

3、6月17日，赛比曼生物CD19/CD20CAR-T疗法获批临床，用于治疗CD19或CD20阳性的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。

4、6月17日，GeneluxCorporation溶瘤病毒疗法Olvi-Vec注射液获批临床，用于治疗铂难治或铂耐药复发卵巢癌的患者。

5、6月17日，华夏源的ELPIS人脐带间充质干细胞注射液获批临床，用于治疗狼疮性肾炎。该药物曾于2021年获批临床，用于治疗中重度斑块型银屑病。

6、6月17日，贵州中观生物技术有限公司的人脐带间充质干细胞注射液获批临床，用于治疗膝骨关节炎。

7、6月14日，Cellenkos宣布美国食品和药物管理局(FDA)已批准其研究性新药（IND）申请，启动CK0804的1b期开放标签研究，作为对芦可替尼反应不佳的骨髓纤维化（MF）患者的补充治疗。

CK0804是一款创新的同种异体细胞疗法，由可利用CXCR4/CXCL12信号轴的调节性T细胞组成。该疗法来源于临床级脐带血，并使用Cellenkos的专有工艺生产。CK0804通过冷冻保存并随时可用（off-the-shelf），无需HLA匹配即可进行静脉输注。

8、6月14日，基因疗法生物技术公司FreelineTherapeutics宣布，在针对血友病患者的FLT180a1/2期B-LIEVE剂量确认试验中，已经开始对第二个队列进行给药。

FLT180a是一款用于B型血友病的研究性基因疗法，使用有效的、合理设计的AAVS3衣壳，其中包含编码人类因子IX（FIX）的功能增益变体Padua变体的表达盒。其主要借助AAV基因载体将含有凝血因子IX基因递送到患者肝细胞中，促使机体产生凝血因子IX，从而达到治病效果。

基于第一组的数据强度，同时与独立数据监测委员会的建议保持一致，第二组的患者将接受与之前相同的低剂量（7.7e11vg/kg）的FLT180a以及优化后的优化的预防性免疫管理方案。

9、6月16日，北京细胞治疗集团正式投运。北京细胞治疗集团有限公司于2020年6月在临空区注册成立。本次正式投运的项目包括细胞保存中心、生产中心、质检中心、研发中心以及配套的会议中心和展示中心等版块业务。

10、6月19日，Curocell在EHA大会宣布了单剂量的Anbal-cel用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者的1期剂量递增研究结果。Anbal-cel是一种使用OVIS平台敲除PD-1和TIGIT的新型自体CD19CAR-T细胞疗法。

11名R/RDLBCL患者输注了Anbal-cel，所有患者均接受过两种或两种以上的前线治疗，36%(4/11)的患者在研究前接受了≥4种前线治疗。在Anbal-cel输注前，用环磷酰胺(500mg/m2)和氟达拉滨(30mg/m2)进行淋巴细胞耗竭3天。患者接受三种剂量水平，DL1：2×105个细胞/kg，DL2：7×105个细胞/kg，DL3：2×106个细胞/kg，单次静脉给药。

在接受治疗的患者中，Anbal-cel达到了82%ORR（11名患者中的9名）和82%（11名患者中的9名）的CR率。在以2×105个细胞/kgAnbal-cel给药的4名患者中，3名记录了完全缓解，2名有反应的患者维持完全缓解超过一年。

引人注目的是，所有以2×106个细胞/kg给药的患者均实现完全缓解。观察到剂量依赖性CRC01扩增；DL1、DL2和DL3的中位Tmax分别为15.4、15.8和14.5天；Cmax，AUC在0-28天的剂量成比例增加。

研究期间没有患者经历DLT，在11名患者中，5名（46%）患者出现了CRS；3名(27%)为1级或2级，2名(18%)经历了3级CRS。CRS发病的中位时间为7天（范围，1-16），中位持续时间为5天（范围，1-19）。

11、6月15日，OmegaTherapeutics宣布向FDA提交了一份IND申请，用于治疗MYC驱动的肝细胞癌（HCC）的研究性新药OTX-2002。这是一种新型可编程mRNA疗法中的首个表观基因组控制器，旨在通过表观遗传调节在转录前下调c-Myc（MYC）表达，同时有可能克服MYC自动调节。

12、近日，中因科技迎来一则令人振奋的消息，继ZVS101e获美国FDA 孤儿药认定（ODD）之后，又一眼科基因治疗产品ZVS203e-1获得美国FDA 孤儿药认定（详见公众号往期文章：中因科技又一眼科基因治疗产品获美国FDA孤儿药认定）。

四、前瞻性研究：

1、6月11日，来自美国圣路易斯华盛顿大学医学院肿瘤科的AmandaHeard教授及其团队在《Nature》期刊发表了题为“Antigenglycosylation regulates efficacy of CAR T cells targetingCD19”的研究论文。该研究发现，SPPL3，是一种位于高尔基体中的膜内天冬氨酸蛋白酶。SPPL3与蛋白质糖基化的息息相关。而表位识别的蛋白糖基化对CAR抗原结合域的抗体及其衍生单链可变片段（SCFv）具有敏感性。

这一表现在CD19上，经对照实验，SPPL3的破坏导致CD19高糖基化，这会损害抗CD19抗体的结合，并损害CAR-T细胞的激活，从而导致对CAR治疗的耐药性。

相反，SPPL3的过度表达导致CD19的糖基化降低，随后蛋白丢失，严重损害了CAR-T细胞的抗白血病疗效。受体相互作用中蛋白质糖基化是CD19靶向CAR-T细胞功效的重要调节因子。SPPL3的调节，无论是丢失还是过表达，都导致CD19糖基化的变化，这两者都与CD19CAR-T细胞功能受损有关。

他们还发现一种高尔基体驻留的糖基转移酶：N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V（GnTV），这是SPPL3的主要靶点，改变其可以提高CAR治疗的疗效。

（Lossof SPPL3 results in resistance to CD19-directed CAR T cells）

（SPPL3KOsuppresses CD19 CAR T cell activation）

Heard,A., Landmann, J.H., Hansen, A.R. et al. Antigen glycosylationregulates efficacy of CAR T cells targeting CD19. Nat Commun 13, 3367(2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31035-7

五、每周观点（仅代表个人观点，与任何公司组织无关，欢迎指正交流）：

1、FDA批准Alnylam用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导（hATTR）淀粉样变性的多发性神经病新药：

本次获批所参照的临床试验选择了同类第一款上市RNAi药物patisiran。可以看出未来选用一线药物/同类最佳做头对头试验是新药研发的必经之路。对于在血液瘤中已经成为红海的细胞治疗领域，资本和创业者的热情还能够持续多久？在诸多未满足的临床需求中，下一个爆款药物会在哪里出现？

2、多家基因治疗技术平台达成合作或授权：

新药研发难度高，失败率大，但成功后有较大的获益空间。这是新药研发的客观事实。我们常说，‘不要把鸡蛋放在一个篮子里’，但对于新药研发，又不可能将本就紧张的资金分散使用。因此我个人也在思考，如果一家细胞治疗相关的创业企业，其核心战略是打造一款技术平台，而非某个具体的产品，相较于专注某个适应症的研发，是否成功率会有所提高呢？毕竟对于创业公司来说，生存是所有人都面临的难题。市场也许可以接受第一次失败，但绝对不会接受第二次失败。创业公司如何把握‘稳’和‘突破’之间的平衡，想必是每一个创业者都要思考的问题。

作者：本文内容主要由深圳市华信资本投资经理王沁萌搜集汇总整理。

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