细胞基因治疗行业每周要闻概览（~2022.6.13）

一、上周重点信息：

1、和元生物宣布将在美国设立子公司。

2、多家细胞治疗产品发布临床研究结果。

3、接受过CaribouBiosciences通用型CAR-T治疗的患者在6个月后出现复发。

二、投融资与合作：

1、6月8日，和元生物宣布将在美国设立全资子公司和元生物技术（美国）有限公司，投资金额拟不超过500万美元（详见公众号往期文章：和元生物拟投资不超500万美元设立美国子公司）。

2、6月7日，Immatics和EditasMedicine共同宣布，两家公司已达成战略研究合作和许可协议，将gamma-deltaT 细胞过继细胞疗法和基因编辑相结合，以开发用于治疗癌症的药物。通过将EditasMedicine的基因编辑技术与Immatics的ACTallo，基于gamma-deltaT细胞的过继细胞治疗平台相结合，gamma-deltaT细胞可以被重定向到癌细胞的靶点，从而创造出具有增强肿瘤识别和破坏能力的细胞。根据协议条款，EditasMedicine 将有资格获得未披露的预付款以及基于开发、监管和商业里程碑的额外付款；Immatics将就此次合作可能产生的产品支付特许权使用费。

3、6月9日，TessaTherapeuticsLtd宣布完成1.26亿美元的A轮融资。这是一家总部位于新加坡的临床阶段细胞治疗公司，开发用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的下一代肿瘤治疗。本轮融资由PolarisPartners领投，淡马锡、EDBI、HeliconiaCapital和HeritasCapital等机构跟投。资金将用于推进公司自体CD30-CAR-T疗法（TT11）和同种异体CD30.CAR-EBVST疗法（TT11X）项目的持续临床开发。TT11目前正在进行2期临床试验，已经披露的结果显示，该产品的ORR为71.4%，CR为57.1%。

4、6月9日，SentiBiosciences宣布完成与DynamicsSpecial Purpose Corp的业务合并，合并后的SentiBiosciences, Inc. 已于当日在纳斯达克全球市场正式挂牌交易，代码为“SNTI”。

SentiBio 的肿瘤管道主要集中在三个临床前项目：

SENTI-202，CAR-NK细胞疗法，用于治疗急性髓性白血病；

SENTI-301，CAR-NK细胞疗法，用于治疗肝细胞癌（HCC）；

SENTI-401，CAR-NK细胞疗法，用于治疗结肠直肠癌(CRC)。

5、6月10日，北京慧心医谷生物科技有限责任公司宣布完成数千万元天使轮融资，并计划于2022年中期启动新一轮融资。本轮融资由松禾资本独家投资。融资金额主要用于支持团队建设、IIT研究及IND申报等工作的快速推进和开展。公司将从人的外周血单个核细胞或成纤维细胞，直接诱导获得神经干细胞（iNSC）。并将其定向分化为多巴胺能神经前体细胞（iNSC-DAP），用于对帕金森病（PD）进行临床干预治疗。据悉，该技术无需经过诱导多能干细胞阶段（详见公众号往期文章：慧心医谷完成数千万元天使轮融资，推进神经系统疾病细胞治疗药物研发）。

6、6月7日，CodeBiotherapeutics, Inc. (CodeBio)宣布其超额认购的A系列融资7500万美元，这笔资金主要用于推进公司的杜氏肌萎缩症(DMD)和1型糖尿病(T1D)项目。这是一家开创靶向非病毒性基因药物递送的生物技术公司。本轮融资由NorthpondVentures 领投，AmgenVentures、HatterasVenture Partners、UCBVentures、NewEnterprise Associates、4BIOCapital、CureDuchenneVentures、JDRFT1D Fund、UPMCEnterprises 和TakedaVentures 等机构跟投。

7、6月12日，北京循生生物医学研究有限公司宣布完成数千万元Pre-A轮融资，此次融资由多闻资本基金管理（北京）有限公司旗下基金独家投资，融得资金将用于推进公司在TILs疗法产品人体临床试验的推进以及HPV治疗性疫苗动物试验和工艺开发方面的研究（详见公众号往期文章：循生医学完成数千万元Pre-A轮融资，推进TILs疗法及HPV治疗性疫苗研究）。

三、企业研发信息：

1、6月6日，原启生物在2022年ASCO上口头陈述方式报告其靶向GPRC5D自体CAR-T细胞一期临床结果，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。在预处理的RRMM患者中单次注射OriCAR-017，总体缓解率（ORR）为 100%，完全缓解（CR）/严格完全缓解（sCR）率为 60%，其中5例既往BCMACART 治疗的患者达到2sCR、2次VGPR和1PR。患者培养基随访时间175天（范围35-281）。所有患者在数据截止时均无进展，无需额外治疗。未观察到剂量限制性毒性（DLT）或严重不良事件（SAE）。无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。只有1/2级细胞因子释放综合征（CRS）。最常见的3/4级AE是血细胞减少（详见公众号往期文章：ASCO速递：原启生物口头报告Ori-CAR017 I 期临床研究（POLARIS）数据）。

2、6月7日，亘喜生物在2022年ASCO上公布其BCMAxCD19双靶点自体CAR-T一期临床结果。在计量递增实验中，1x105/千克（DL1）n=2，2x105/kg（DL2）n=10和3x105/kg（DL3）n=16三个剂量组都显示出了较好的反应率。DL1中的总体反应率（ORR）为100%（2/2），DL2-80%（8/10），DL3-93.8%（15/16）。

3、6月10日，CaribouBiosciences宣布，接受其现货型CAR-T细胞治疗的患者在治疗后6个月内癌症复发。公司目前已经开始招募癌症患者进行剂量加倍的临床试验（从此前的输注4000万个CAR-T细胞提升到8000万个），认为将CAT-T细胞剂量加倍可以推动更持久的治疗反应。

4、6月9日，复星凯特生物技术有限公司靶向CD19的阿基仑赛注射液临床申请获CDE受理。

5、6月9日，福州拓新天成生物科技有限公司的TX103CAR-T注射液临床申请获CDE受理。这是一款针对实体瘤的CAR-T产品（详见公众号往期文章：拓新天成生物实体瘤CAR-T细胞疗法IND获得受理）。

6、6月8日，TILTBiotherapeutics，普米斯生物技术（珠海）有限公司的人溶瘤病毒产品PM1016注射液临床申请获CDE受理。

7、6月10日，四川至善唯新生物科技有限公司的AAV基因疗法ZS801注射液临床申请获CDE受理（详见公众号往期文章：至善唯新B型血友病原创靶标基因疗法临床试验申请获受理）。

8、6月7日，广州百暨基因科技有限公司靶向CLL-1的CAR-T产品临床申请获CDE受理。该产品曾于去年11月获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗急性髓系白血病（详见公众号往期文章：百暨基因靶向CLL-1 CAR-T IND申报获受理，治疗急性髓系白血病）。

9、6月9日，武汉滨会生物的重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）获CDE临床默认许可（详见公众号往期文章：滨会生物溶瘤病毒新适应症IND获批，用于晚期实体瘤）。

10、6月11日，美国蓝鸟生物基因疗法Zynteglo。获FDA咨询委员会全票支持，用于治疗β地中海贫血。

11、6月9日，美国蓝鸟生物基因疗法Skysona获FDA咨询委员会全票支持，用于治疗18岁以下早期脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD）。

12、6月7日，药明巨诺在2022年ASCO上公布瑞基奥仑赛注射液三项最新临床研究进展：

（1）治疗中国r/rLBCL患者的多中心II期RELIANCE临床研究两年随访结果。

58例可评估患者中，最佳客观缓解率（ORR）为77.6%，最佳完全缓解率（CRR）为53.5%，2年总生存（OS）率为69.0%。所有级別及重度（≥3级）CRS的发生率分別为47.5%及5.1%，所有级別及重度（≥3级）NT的发生率为分別为20.3%及3.4%。最常见≥3级不良反应是中性粒细胞减少症、白细胞减少症。

（2）治疗中国LBCL患者的I期开放、多中心、单臂研究的初步安全性和有效性结果。

12例患者中，未观察到≥3级CRS和NT，6例患者出现2级以下CRS，2例患者出现NT（1级）。最常见研究治疗相关的≥3级不良反应是血细胞减少症。对于有效性可评估的患者，ORR为75.0%，CRR为33.3%，3个月的ORR、CRR分別为41.7%、33.3%。中位缓解持续时间、中位OS均未达到。

（3）治疗r/rB-HNL患者的I期研究两年生存随访资料更新。

基于20例患者的有效性分析集，ORR为85.0%，CRR为70.0%。1年和2年的无进展生存率（PFS）均为55.0%，总生存率均为68.6%。中位PFS、OS均未达到；安全性方面，未发现≥3级的CRS或NT。

13、6月9日，PrecisionBioSciences公司公布了其使用ARCUS基因编辑技术构建的同种异体在研CAR-T疗法PBCAR0191的最新临床试验结果。在治疗接受过自体CAR-T疗法治疗后复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤（(DLBCL）患者中，PBCAR0191达到100%客观缓解率，73%完全缓解率，50%的患者缓解持续时间超过6个月（详见公众号往期文章：Precision BioSciences通用型CAR-T疗法达100%客观缓解率！）。

14、6月9日，AlnylamPharmaceuticals公布了Cemdisiran对成人免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者II临床试验结果。试验结果达到主要终点，24小时尿蛋白肌酐比平均降低37%,次要终点的结果达到治疗指标，且无药物相关不良反应事件发生。

该2期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估Cemdisiran对成人免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者的疗效和安全性。临床诊断为原发性IgA肾病的 31名成年患者（≥18岁且≤65岁）被随机分组，Cemdisiran组与安慰剂组的受试者数量比例为2:1。该研究共分3个阶段。第一阶段是14周导入期，在此期间监测患者的血压、肾功能、血尿程度和蛋白、基础用药保持不变。在此期间，患者未接受研究药物（Cemdisiran或安慰剂）。第二阶段是32周的治疗期，在此期间，患者每4周服用600mg Cemdisiran或安慰剂，并与基础用药（血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)）联合使用。第三阶段是为期52周的开放标签扩展（OLE）期，以进一步评估Cemdisiran的长期安全性和临床活性。在OLE期间，所有患者（包括最初使用安慰剂的患者）均接受Cemdisiran联合基础用药治疗。该研究的主要终点是第32周时24小时尿蛋白与肌酐比值从基线的百分比变化。次要终点包括蛋白尿的额外测量、血尿的变化、部分临床缓解的患者百分比和不良事件的频率。所有患者（包括最初使用安慰剂的患者）均接受Cemdisiran联合基础用药标准治疗。

15、6月10日，SeelosTherapeutics公司宣布，在研疗法SLS-004在体外模型实验中，降低α突触核蛋白水平40%。这些结果支持推动SLS-004针对路易体痴呆症（Dementiawith LewyBodies，DLB）的进一步临床前研究。SLS-004是一种表观遗传学基因编辑疗法，通过调节DNA甲基化来调控编码α突触核蛋白的SNCA基因的表达。SLS-004使用CRISPR-dCas9引导的DNA甲基转移酶3A（DNMT3A），在SNCA基因内含子1的特定位置提高DNA甲基化。从而精准地降低SNCA的表达。

研究结果显示，在使用人类诱导多能干细胞分化形成的DLB体外模型中，与对照组相比，SLS-004能够将SNCA的mRNA水平降低19%，并导致α突触核蛋白水平降低~40%。在2021年7月，该公司已经发布临床前数据，显示SLS-004能够在过度表达α突触核蛋白的帕金森病疾病模型中降低α突触核蛋白表达。

16、6月11日，美国MDAnderson癌症中心在2022年ASCO大会上报告多项细胞治疗临床研究结果。

（1）Kite公司靶向CD19，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者的2期ZUMA-2临床试验的3年随访数据显示，所有68例患者。中位随访时间35.6个月，总缓解率91%，完全缓解率68%。

所有患者在接受多达5种治疗后均进展为R/R，且所有患者都曾接受布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂治疗。BTK抑制剂大大改善了R/RMCL的预后，但存在后续疾病进展的患者可能有较差的预后，中位总生存期仅为6至10个月。这类患者很少适合再进行异基因干细胞移植。但无论之前使用的是哪种BTK抑制剂，都能获得积极的缓解率和生存获益。

（2）Adicet公司靶向CD20的同种异体CAR-T产品，用于治疗复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者的1期临床数据显示，10名患者中的8名可评估并至少监测28天。中位年龄为62岁，患者中位既往接受治疗4次。第28天，总缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)为75%。在第2和第3剂量联合治疗时，ORR和CR率为80%。CAR-T治疗后复发的患者的ORR和CR为100%。该治疗耐受性良好，大多数不良事件为1或2级。其中细胞因子释放综合征2例，免疫效应细胞相关神经毒性综合征1例。没有移植物抗宿主病或剂量限制性毒性的病例。

（3）BMS公司的扩增NK细胞联合化疗免疫疗法的2期临床结果显示，30名多发性骨髓瘤患者中，中位年龄63岁。29例(97%)患者为修订多发性骨髓瘤国际分期系统(R-ISS)2/3期，40%患者存在多于2个高危基因异常，23%患者存在TP53缺失或突变。

在移植后3个月，97%的患者获得了非常好的部分缓解(VGPR)，其中76%的患者完全缓解或严格意义上的完全缓解，75%的患者微小残留病变(MRD)为阴性。中位随访时间为26个月，仅有4例患者疾病进展。2年后，无进展生存率为83%，总生存率为97%。

17、6月8日，AllogeneTherapeutics宣布FDA授予其候选药物ALLO-501A再生医学先进疗法(RMAT)资格认定，用于治疗难治性或复发性大B细胞淋巴瘤(R/RLBCL)。这是一款靶向CD19的同种异体CAR-T细胞，使用TALEN®基因编辑敲除或敲减T细胞受体alphaconstant基因（TRAC）和CD52基因以降低移植物抗宿主病（GvHD），并采用Allogene自研的抗CD52单体（ALLO-647）进行清淋。

在12例可评价患者中（单剂量和巩固剂量组各6例），总有效率（ORR）和完全有效率（CR）均为50%（95%CI：21.1,78.9）。巩固剂量组，ORR和CR率均为66.7%（95%CI：22.3,95.7），其中3/3的部分应答（PR）患者，在巩固剂量治疗后转化为CR；1名患者在巩固剂量治疗后28天和56天出现CR，2名患者在第1个月出现PD，未接受巩固治疗。在单剂量组中，2名患者在9个月和12个月时持续CR。

安全性方面，单剂量组和巩固剂量组的安全性可控。在巩固剂量组中（13例入组，9例输注），未发生细胞因子释放综合征（CRS）、GvHD、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、剂量限制性毒性（DLT）、剂量减少和3级以上感染和相关严重不良事件（SAE），与输液相关的反应为1级。在所有治疗中，最常见的AE为血细胞减少症，发生率为72%。

18、6月7日，重庆精准生物公布其CAR-T疗法MC-1-50的临床研究成果。13例患者全部完成了第一个月的疗效评估，第一个月的CR率为100%。4例患者完成第3个月评估，3MCR率为75%，1例患者于第3个月复发，伴CD19突变。其中随访时间最长的一例受试者在第11个月随访时仍维持CR状态。

四、前瞻性研究：

1、6月2日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队在《NatureCell Biology》期刊发表了题为“Astromal Integrated Stress Response activates perivascularcancer-associated fibroblasts to drive angiogenesis and tumourprogression”的研究论文。该研究发现，在多种肿瘤中高表达的应激蛋白ATF4能够通过成纤维细胞促进肿瘤生长，而在成纤维细胞中敲除ATF4，能够显著抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，延长癌症小鼠模型的生存期，且没有明显副作用。这提示了成纤维细胞中的应激蛋白ATF4可能是癌症治疗的良好靶点。

Verginadis,I.I., Avgousti, H., Monslow, J. et al. A stromal Integrated StressResponse activates perivascular cancer-associated fibroblasts todrive angiogenesis and tumour progression. Nat Cell Biol (2022).https://doi.org/10.1038/s41556-022-00918-8

五、其他新闻：

1、6月9日，上海城市定制型商业补充医疗保险“沪惠保”2022版正式发布。并将CAR-T细胞治疗药品纳入保障，保费为129元保一年，可获得医保范围外最高310万元的医疗保障。纳入“沪惠保”的CAR-T免疫细胞治疗药品有两款，分别是阿基伦赛注射液（奕凯达）和瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）。

六、每周观点（仅代表个人观点，与任何公司组织无关，欢迎指正交流）：

1、和元生物在美国设立子公司：

相较于小分子CDMO领域，细胞治疗CDMO具有更强的在岸属性。由患者采集的细胞受到各国政府政策监管、运输储存条件苛刻等各种限制，执行跨国订单有较高难度和成本。近几年可以看到，国内外龙头企业均在全球布局生产基地。本次和元生物在美国设立子公司，一方面美国是全球最大的细胞治疗市场，只有深度参与全球市场，才能拥有主导权与竞争力。另一方面，和元生物也要直接面对龙头企业Lonza、Catalent等公司。如何通过国际市场的考验，也是所有走向海外的生物医药企业需要思考的问题。

2、多家细胞治疗产品发布临床研究结果：

从本次各家公布的临床结果中，我个人有如下看法。

（1）细胞治疗在血液瘤中已经呈现红海趋势，目前已经有企业聚焦非肿瘤领域。实际上在非肿瘤领域中也存在大量未被满足的临床需求。如果细胞/基因治疗产品可以解决这部分的痛点，依然有望成为爆款药物。

（2）肿瘤领域中，通用型细胞治疗产品虽然有望大幅降低成本，但是根据目前多家披露的临床数据显示，通用型细胞治疗产品整体ORR与CR不如传统自体细胞治疗产品。考虑到细胞治疗目前多用于末线患者治疗，这部分患者可能对价格的敏感度低于对产品有效性的需求。这是通用型细胞治疗产品需要考虑的因素。

3、接受过CaribouBiosciences通用型CAR-T治疗的患者在6个月后出现复发：

CAR-T治疗后复发一直是细胞治疗领域中的难题，T细胞耗竭、难以识别具有较少目标抗原的癌细胞和持久性降低是限制CAR-T细胞功效的主要因素。目前多家公司采取了不同研发策略应对CAR-T复发。例如驯鹿医疗、传奇生物等企业通过布局双靶点甚至三靶点CAR-T，尝试解决目标肿瘤抗原不足的情况。本周信息中，PrecisionBioSciences公司利用基因编辑构建的通用型CAR-T产品，在治疗CAR-T复发患者中达到100%ORR和73%CR。不论方式如何，CAR-T治疗后复发已经成为不容忽视的问题。未来的临床结果中，除了常见的ORR、CR等数据，可能也需要关注持久缓解率、复发率等相关数据。

作者：本文内容主要由深圳市华信资本投资经理王沁萌搜集汇总整理。

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