沙利文发布|中国首个白血病领域CAR-T产品NDA受理，掀起商业化新浪潮

12月13日，合源生物首个核心产品赫基仑赛注射液（拟定）（CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）的上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL），这将是中国首个原创的靶向CD19的CAR-T产品，也是中国首个白血病治疗领域获得NDA受理的CAR-T产品，将补足现有白血病患者的CAR-T治疗空白。

合源生物创立于2018年6月，是一家致力于成为全球领先的细胞基因前沿创新技术驱动的生物制药企业，专注于细胞基因新药创新研发与商业化，拥有CAR技术平台、基因编辑技术平台和iPSCs技术平台为核心的研发平台，在血液肿瘤、实体肿瘤和非肿瘤疾病领域的创新型单、多靶点产品和通用型细胞治疗产品等均有极具拓展性的管线布局，其研发、临床开发、注册申报速度和快速商业化能力令人印象深刻。在白血病治疗领域，其首个核心产品赫基仑赛注射液有望成为中国第一个CAR-T产品。

根据赫基仑赛注射液在第64届美国血液学会（ASH, American Society of Hematology）年会上披露的治疗复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的关键性临床研究结果显示，其拥有持久的高缓解率和显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性，总体缓解率（ORR）达82.1%，无论是否后续接受造血干细胞移植，均能表现出持续缓解和长期生存获益。与现有治疗手段相比，赫基仑赛注射液具有更持久的高缓解率和更好的安全性，是治疗成人r/r B-ALL的重大突破，将极大满足成人r/r B-ALL的巨大临床和市场需求。

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CAR-T药物已实现0到1的突破，CGT正迈入高速发展的时代

纵观全局，从全球到中国，从监管到市场，细胞基因治疗产业处于一片火热当中。

以CAR-T药物为例，2017年8月，来自诺华（Novartis）的Kymriah获批上市，成为全球第一款获批的CAR-T药物，开启了全球CAR-T疗法的元年。随着越来越多新药物的获批上市及适应症的拓展，截至2022年前三季度美国FDA共批准6款CAR-T药物上市，中国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了两款引进CAR-T产品用于淋巴瘤治疗，全球范围内CAR-T药物年内实现了超18亿美元的销售额，全球细胞基因治疗（CGT）产业进入黄金发展阶段。

图一 全球已获批上市的CAR-T药物分析

Note：1. r/r=复发性或难治性; B-ALL=B细胞急性淋巴细胞白血病, LBCL = 大B细胞淋巴瘤, FL=滤泡性淋巴瘤, MCL=套细胞淋巴瘤, MM= 多发性骨髓瘤；2. 截至2022年11月22日

信息来源：FDA，NMPA，公司官网及公告，沙利文分析

凭借卓越的疗效和为患者来“治愈”的希望，CGT药物的临床前景逐步凸显，热度持续上升，预计未来几年CGT药物依然是创新药领域中“香饽饽”。根据沙利文数据，2017年，全球CGT药物市场规模还不足1亿美元，经过前期的持续探索，全球CGT药物市场以144.5%的年复合增长率于2021年增长至35.4亿美元，CGT正迈入高速发展的黄金时代，预计未来十年CGT药物市场规模将以超50%的年复合增长率于2030年增长至1,562.2亿美元。

图二 全球及中国的CGT治疗市场规模分析及预测

数据来源：沙利文分析

随着以自体型和UCAR-T、CAR-NK为代表的通用型等创新技术不断涌现，全球正在进行的CGT药物治疗临床试验数量持续增长，适应症也不断拓展。据沙利文统计，截至2022年11月，全球有超2,600项临床试验正在进行中，其中约有820项临床试验在中国开展，数量位居全球第二，中国已成为全球CGT发展的沃土。

图三 全球在研的CGT药物治疗管线按地区的分布情况

数据来源：Clinicaltrials.gov，沙利文分析

在政府强有力的政策支持下，中国已成为全球细胞基因治疗产业发展的沃土，细胞基因治疗产业有可能实现与美国“齐头并进”，帮助我国生物医药产业再上一个台阶。

此外，CGT药物研发管线也正百花齐放，在研的临床管线中约有2/3的试验针对肿瘤治疗。根据沙利文数据，2021年全球肿瘤新发病例数达1,973.7万例，而针对癌症的现有药物治疗存在复发率高等缺陷，庞大的患者基数及临床需求促进了CGT药物在癌症的临床研发。

随着技术的不断改进，细胞基因治疗药物的安全性和有效性得到提升，CGT药物对于传染性疾病、心血管疾病、自身免疫系统疾病的研究也在增加，为这类疾病的治愈带来希望。

图四 全球在研的CGT管线按治疗领域的拆分

数据来源：Clinicaltrials.gov，沙利文分析

我国CGT药物研究进展迅速的同时也给监管提出了挑战。由于CGT药物具有‘活药’生物属性，其规范和安全用药特殊且尤为重要。在经历细胞基因治疗产业的自由发展和调整阶段后，近年来包括国家药品监督管理局、国家药品审评中心在内的多个部门，连续出台一系列行业政策和指导意见，推动了我国细胞基因治疗产业的规范化发展。

同时，自中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）之后，中国药品开发在质量、安全性、有效性、多学科方面跟国际接轨，国家药监部门也推出了突破性治疗、附条件批准、优先审评、药品特别审批四个程序，加速创新药的上市速度。

目前，CGT药物的商业化路径和监管路径均已打通，未来CGT药物市场将进入高速发展的时代。

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什么样的细胞基因治疗药物能“脱颖而出”而实现商业化成功？

截止2022年11月底，国家药品监督管理局已批准超过200个CGT新药临床试验许可（IND），但仅少数推进至注册临床II期或关键性临床研究阶段。CGT药物的适应症分布也集中癌症领域，如何在竞争中脱颖而出，快速推进注册临床研究并实现未来商业化成功是众多企业需要思考的重要问题。

图五 中国在研的CGT药物的细分治疗领域

数据来源：Clinicaltrials.gov，沙利文分析

面对上述这种情况，CGT企业要如何应对？

首先，要瞄准临床价值，选择差异化的适应症，并快速推进至商业化。以CAR-T药物为例，国内已获批上市的两款产品均在淋巴瘤领域，而CAR-T的另一热门研究领域白血病还无产品获批上市。B-ALL是常见的血液恶性肿瘤之一，成人患者较儿童患者整体生存更差。成人B-ALL初治后复发率高，约60%的患者最终会进展到r/r B-ALL。r/r B-ALL患者预后极差，临床缺乏有效治疗手段，生存期仅2-6个月，存在巨大的未被满足的临床需求，急需新的有效治疗延长患者的生存和提高患者生存质量。

考虑到国内成人r/r B-ALL患者中未被满足的临床需求，以及国内尚无自主原创靶向CD19 CAR-T细胞产品获批，合源生物的赫基仑赛注射液由于其在IIT和I/II期临床试验中的突出疗效和安全性，于2020年被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入“突破性治疗药物（BTD）”，有望获得加速审评和上市。赫基仑赛注射液后发先至，在国内率先进入关键性注册临床研究，作为国内白血病领域首个递交NDA的CAR-T药物，有望为国内白血病患者群体带来突破性的治疗选择，为广大r/r B-ALL患者提供新的有效的治疗选择。同时，基于在这一相同适应症上还未有其它企业CAR-T药物进入到关键性临床研究阶段，推测赫基仑赛上市后将有较长一段的市场独占期。

由于自体CAR-T药物的商业模式与传统药物存在显著差异，患者需要先在医院采集血液中的免疫细胞，冷链运输至细胞药物生产基地进行T细胞分离、激活、基因转导修饰、扩增、检测放行后，再冷链运输输体内，整个过程需要企业与医疗机构的共同合作，建立贯穿整个流程的标准化质量体系。因此，CAR-T企业与临床终端的紧密合作也成为了产品最终的临床应用成功的重要影响因素。

自成立之初，合源生物就与国内目前最大的集医疗、科研、教学、产业于一体的国家级科研型血液病专业医疗机构（中国医学科学院血液学研究所）达成深度战略合作，双方共同制定了CAR-T治疗的全程管理计划和标准化操作流程，包括患者筛选、CAR-T制备、治疗、有效性与安全性监测、随访等。同时，赫基仑赛治疗成人r/r B-ALL的关键性临床研究在全国10家顶级血液病临床中心进行，积累了丰富的临床实践经验，也为未来的赫基仑赛商业化临床应用打下坚实基础。

另外一方面，目前获批的CAR-T药物均是自体细胞，属于个体化、定制化药物，具有耗时长、技术门槛高、成本高、价格高的特点。因此，如何降低成本、提高支付能力、保障商业供应成了企业的另一难题。

根据文献报道，在海外生产单人份自体CAR-T药物成本约为8万美元，其中超过一半的成本是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等原材料，其余主要成本为CAR-T药物生产过程中涉及的人工操作和检测，以及生产所需要用的设施设备。高昂成本直接推高国外CAR-T药物售价，极大地限制了CAR-T药物的可及性。在国内同样需要积极构建创新支付体系以提高CAR-T高价值药物的可及性，提高患者支付能力。

图六 自体CAR-T药物生产成本分析

数据来源：《Cost analysis of vein-to-vein CAR T-cell therapy: automated manufacturing and supply chain》，沙利文分析

细胞基因治疗药物生产工艺的先进性直接影响到成本控制，技术创新突破、工艺流程优化、原材料使用、生产时间控制、自动化程度、成功率、质量检测可靠性等均影响到药物的最终成本。优良的自动化工艺可以在各个自动化环节需要在降低目标成本的同时，既缩短生产耗时，又提升细胞回收率、活率、纯度及稳定性，从而实现生产效率高、生产成本降低、产品质量提升。同时，未来随着国产厂商的技术突破和发展，上游设备和原材料市场也逐渐趋于成熟，借助成熟的供应链管理，可进一步降低药物的生产成本。

合源生物拥有CAR-T等细胞药物的先进工艺平台，全自主创新开发了赫基仑赛的工艺流程与质量控制体系，包含无血清细胞培养体系、封闭式自动化生产工艺等。在ALL适应症中生产成功率达到100%，赋予产品突破性的成本优势，为未来迅速占领市场奠定基础。同时，未来合源生物也将凭借低成本的优势，积极布局进入国家医保，突破CAR-T药物“价高限量”的掣肘，提高自身产品的可负担性。

目前已上市药物均为自体型CAR-T药物，属于自体化、定制化流程，无法像传统药物一样进行批量生产。因此，自2017年首款产品获批上市后，因产能紧缺CAR-T药物一直是市场上的“紧俏货”，包括诺华、吉利德和百时美施贵宝在内的CAR-T药物生产商，都曾表示CAR-T药物陷入“供不应求”的甜蜜烦恼。为应对产能的“缺口”，多个CAR-T生产商开始建立新工厂，以进一步提高CAR-T药物的商业化生产和供应。

为满足中国患者的需求，合源生物早有布局，其在于2021年取得天津市首张细胞药物《药品生产许可证》，目前拥有7,000平方米的符合GMP标准的免疫细胞药物商业化生产基地，预计可实现2,000-3,000名患者的商业化生产供应。另外，合源生物还正在规划建设一个能供应5,000例患者的新生产基地。

目前，细胞基因治疗药物已成为我国在生物医药领域与欧美国家“齐头并进”的赛道，立足中国建设国际化细胞基因治疗中心，是抢占未来全球细胞生物技术创新发展制高点的实践，对全国生物医药和大健康产业发展都具有重要的促进意义。以CAR-T药物为例，相较于海外市场高达40多万美元一针的价格，国内获批的两款产品定价120万元人民币，较国外产品价格大幅降低，将有机会吸引海外患者在中国接受CAR-T药物治疗。

世界领先的研发与生产技术、与国际统一的细胞药物质量管理规范、药物价格优势、国家政策支持等优点，将加速中国成为细胞基因治疗研发与治疗中心，吸引大量海外患者前来就医。今年以来，各地政府陆续出台多项政策鼓励细胞基因治疗产业的发展，落成了张江基因岛、滨海细胞谷等多个细胞基因治疗的临床应用中心。

据了解，合源生物计划与中国医学科学院血液病医院合作建设全球细胞治疗中心，借助中国政策、成本及产业化优势，致力成为国际顶尖的免疫细胞治疗的全球中心之一，吸引海外病人赴华就医。

不断提高细胞基因治疗药物可及性，让患者能够及时用上有突出疗效的CAR-T药物是各个企业在商业化过程中的重要目标之一。从2021年开始，细胞基因治疗药物已陆续纳入我国各省市的惠民保险中，保险公司也陆续推出多款覆盖细胞基因治疗药物的“百万医疗险”，治疗的赔付比例也都较高。此外，为了让更先进、更有效的创新药物惠及更多患者，国家医保局通过医保谈判的方式实现“以量换价”。未来，随着我国健全的社会保障机制的建立，国家医保与商业保险的“组合拳”也将纳入更多的创新药物，从而进一步提升患者对新技术、新疗法的可及性。

综合来看，拥有以临床价值为导向的差异化产品、并占据临床终端优势、具有成本优势和规模化商业化生产供应能力和全球化的细胞药物企业，才能成为CGT药物市场中的龙头企业，实现商业化成功，并得到资本市场青睐。

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展望未来，细胞基因治疗药物将向着通用化的方向发展，并全球化拓展至更多临床应用场景

近年来，通用型CAR细胞的概念也逐渐走向临床验证，并在疗效、安全性等方面取得了重大突破。当前，通用型细胞基因治疗技术路径开发较快的主要包含应用基因编辑技术的通用型UCAR-T和基于NK细胞、γδT细胞为代表的天然通用型免疫细胞技术。

以患者的需求为导向，开发高效、安全、可及的通用型细胞“现货”药物的基本出发点，合源生物布局了通用型UCAR-T技术平台，并正在进行体内外研究，为首次人体临床实验夯实基础。同时，合源生物也正在与血研所合作开发iPSCs-NK通用细胞技术平台，与北京佳德和细胞治疗技术有限公司合作开发γδT通用技术平台，以驱动更多多类型、多靶点的通用型细胞药物研发输出。

同时，合源生物建立了CAR平台、基因编辑平台和iPSCs三个技术平台，其中CAR平台可开发单一或多特异性的CAR构建体，从而分布在各种类型的免疫细胞中，发挥强大的抗肿瘤功效；基因编辑平台是改造细胞的不可或缺工具，可进行高效、精准且具有成本效益的基因编辑；iPSCs平台可以解决细胞来源的问题，可将体细胞诱导到多功能干细胞的状态，并分化为各种免疫细胞，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞等。

通过三大技术平台的联动，一方面，可使合源生物的药物从自体走向通用，大大降低细胞基因治疗药物的生产成本，从而提高患者的可及性；另一方面，合源生物也建立涵盖不同类型的细胞基因治疗药物管线,以治疗血液肿瘤、实体瘤，甚至延伸到自身免疫性疾病、病毒感染等更多的疾病领域。

伴随中国生物技术的不断发展与创新，中国企业研发团队的创新能力也在不断增强，叠加监管政策也逐步与国际接轨，从长远来看，中国创新药物的出海势在必行。目前国产创新的出海模式主要有两种，自主出海和License-out模式，这两种模式均有企业探索成功。

2019年，百济神州的BTK小分子抑制剂百悦泽（泽布替尼）获FDA批准在美国上市，并在当年11月在美国开始商业化销售，成为中国第一款在美国成功商业化的创新药。截至2022年11月，百悦泽已在包括中国、美国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士在内的58个市场获批上市。

同样，在细胞基因治疗药物领域，我国CAR-T药物的出海也有成功案例。2017年，强生以3.5亿美元预付款，获得传奇生物BCMA CAR-T药物（西达基奥仑赛注射液）的海外50%权益和中国30%权益。2022年2月28日，这款药物获FDA批准在美国上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（r/rMM）患者，这是中国首个成功出海的细胞基因治疗药物。此后，西达基奥仑赛注射液相继又在欧盟，日本获批上市。另外，还有多个企业在海外开展了国际多中心的临床试验，为国产CAR-T药物的出海打下坚实的基础。

合源生物自成立以来就立足中国，放眼全球，并不断践行全球化发展战略。据了解，合源生物在研产品均具有全球知识产权保护与全球权益，也都采取中美双报策略。核心产品赫基仑赛注射液已获得美国FDA孤儿药资格认定，基于其中国高质量临床数据，正在准备FDA的IND申请，目标实现首个在FDA获批上市的源自中国的的靶向CD19的CAR-T药物，并将通过多种落地商业化模式，致力于实现产品商业价值最大化。期待更多像合源生物这样的优先企业加速推动中国细胞基因治疗的产业化进程，坚实拔高中国创新药的国际地位，凸显自主研发的中国创新药企在全球化竞争格局中重要作用。

综上，以CAR-T为代表的细胞基因治疗药物正引领“新一代”创新药强劲增长，在适应症不断拓展、全球多地区监管路径打通、支付能力提高、产能和商业化供应不断完善等驱动下，销售额高速增长，商业化爆发在即。

在这一背景下，合源生物拥有一款获批上市在即的中国首个白血病领域CAR-T药物，同时已具备优异临床数据、临床终端优势、成本优势、可负担体系、商业化生产供应保障等商业化成功核心要素。在实现首个核心产品快速商业化的基础上，合源生物不断夯实技术创新能力，在多疾病领域管线布局和全球化方面不断前行，布局海内外市场，服务中国及全球患者，在致力于成为全球领先的细胞基因前沿创新技术驱动的生物制药企业的征途中稳步前进。

E.N.D

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