Nature子刊：首次发现肠道菌影响Ⅰ型糖尿病遗传风险，两种细菌是关键，其作用因个体和地域差异而变化

Original Nexbrio 知几未来研究院 2022-01-16

研究名称：Genetic risk for autoimmunity is associated with distinct changes in the human gut microbiome

期刊：Nature Communications

发表时间：2019年8月

IF：11.878

DOI:110.1038/s41467-019-11460-x

近日，《Nature Communications》上一项研究第一次报道了，Ⅰ型糖尿病自身免疫的遗传风险与肠道微生物组的明显变化相关。其中，婴儿核心菌群和β多样性均受白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）等位基因的影响；而保护性HLA单倍型和Intestinibacter及Romboutsia两类细菌有关。

Ⅰ型糖尿病（T1D）属于自体免疫性疾病。其发病机理是由于基因或自身免疫系统的原因，胰岛β细胞产生胰岛素的功能遭到了破坏，但病因目前尚不明确，通常认为是遗传和环境的共同作用结果。

而HLA是已知的Ⅰ型糖尿病最大遗传决定因素。目前已被证实与疾病易感相关的有害变异有HLA-dr3, DQB1*0201和HLA-dr4, DQB1*0302，起保护作用的变异为HLA-dr2, DQB1*0602。

此前，已经有过多项研究指出，肠道菌群可以与免疫系统相互作用，是影响Ⅰ型糖尿病的潜在环境因素。但不可忽视的，这些研究也多只集中在Ⅰ型糖尿病遗传风险较高的群体。因此，这项研究探索了在遗传风险不同的个体中，单独的遗传风险如何与微生物组相互作用；在HLA高风险人群中，菌群的关键作用是否被掩盖了。

该研究共包含了1997年10月1日-1999年10月1日期间，出生在来自瑞典东南部的17055名新生儿的研究数据。

研究人员收集了所有参与研究的儿童在出生、1岁、2-3岁和5-6岁时的生物样本（包括血液、尿液、粪便和毛发），以及母乳喂养时间、抗生素使用、饮食、 HLA 基因型等信息。

特定的分类群与遗传风险有关。b-d展示了与在风险组中丰度相对较高的菌群：(b)Saccharimonadaceae、(c)Erysipelotrichaceae、(d)Peptostreptococceae

主要结果包括：

HLA基因风险揭示了微生物组的变异。在遗传风险组间α-多样性指数（Shannon alpha diversity index）的总体差异不显著，表明HLA对肠道微生物多样性的影响是有限的。有风险相关单倍型，会更强烈地推动肠道内的成分变化，而对于没有风险单倍型或至少有一种保护性单倍型的个体，其肠道菌群往往更相似（高危险组和危险增加组都由DR3和/或DR4单倍型组成，没有保护性单倍型；而降低和中性风险组包括至少一种保护性单倍型）。细菌的扩增子序列变异（ASVs）的丰富程度可能不受到 HLA 遗传学的显著影响，但可能造成某些细菌的存在或缺失。
HLA 遗传风险与微生物组相关。在属级，高HLA 遗传风险与Saccharimonadaceae相关，而Erysipelotrichaceae与遗传风险增加有关。
保护性HLA单倍型可能对人类肠道细菌组成的形成具有重要作用。消化链球菌（Peptostreptococcaceae）中的两种Intestinibacter和Romboutsia在中性和HLA风险较低的人群中最为普遍。
地理因素可能影响HLA 遗传风险与微生物组的作用。地理上的差异可能包括的潜在共变因素有饮食和其他生活方式，这些因素的影响可能随着地理距离的增加而加剧。在东北区域，Romboutsia与降低风险相关；在南部地区，Romboutsia与中性风险相关，而Intestinibacter与降低风险相关。