Obesity review：儿童肥胖背后的微生物组-免疫-代谢轴
近日，由世界肥胖联合会出版的期刊《Obesity review》上的最新综述总结了：微生物组-免疫-代谢（MIM）轴调节在肥胖中的作用；以及母亲健康、出生方式、母亲饮食、喂养方式、抗生素使用等潜在儿童肥胖危险因素对微生物组-免疫-代谢（MIM）轴调节和对白色脂肪组织和褐色脂肪组织功能的影响；并全面梳理了它们之间的复杂相互作用在动物和人类试验中的相关证据，和未来的机遇所在。
对于关注肥胖，尤其是儿童肥胖的人来说，值得一读。
研究名称：Microbiome‐immune‐metabolic axis in the epidemic of childhood obesity: Evidence and opportunities
期刊：Obesity review
发表时间：2019年10月30日
IF：8.192
DOI: 10.1111/obr.12963
世界上最胖的国家是哪个？
中国——尽管世界上超过四分之一的严重肥胖男性和近五分之一的严重肥胖女性仍然生活在美国，但中国男性和女性的肥胖率已经略高于美国：近四分之一的中国成年人都属于肥胖或超重；而在四十多年前，中国的男女肥胖率还分别排在世界第60名和第41名。
更令人担忧的是，我们的孩子们也胖起来了，从1995年的1 / 20上升到现在的1 / 5。从全球范围来说，学龄儿童（6-11岁）患肥胖症的增速也令人咋舌，每年增速超过2.3%。
图1:中国各省男女肥胖率情况统计：北京肥胖率超过25%，居首位，相当于每四个人中有三个是肥胖或超重；最低的是广西和海南，不到6%
在导致肥胖的各种因素中（尤其是儿童肥胖），胃肠微生物组及其与免疫细胞以及包括脂肪组织在内的代谢器官的相互作用，得到了相当广泛的关注。特别是，已经有不少研究证实，肠道微生物组的异常变化、炎性细胞因子的刺激、褐色脂肪组织代谢功能的转变以及白色脂肪组织的褐变与肥胖的增加有关。
因此，今天这篇文章将重点放到了母亲健康、母亲和儿童使用抗生素以及分娩和喂养方法等可能会引起肠道微生物组改变的常见肥胖风险因素中，和大家共同探讨这些危险因素对微生物组-免疫-代谢（MIM）轴调节，以及对白色脂肪组织和褐色脂肪组织功能的影响，并全面梳理了它们之间的复杂相互作用在动物和人体试验中的相关证据，和未来的机遇所在。
本文包括以下内容：
微生物-免疫-代谢轴（MIM）在肥胖中的作用
母亲健康导致儿童肥胖及其对MIM轴的影响
出生方式对儿童肥胖和 MIM 轴的影响
母亲饮食对儿童肥胖和 MIM 轴的影响
抗生素使用对儿童肥胖和 MIM 轴的影响
喂养方式对儿童肥胖和 MIM 轴的影响
微生物-免疫-代谢轴（MIM）在肥胖中的作用
简单来说，肥胖是指脂肪组织中有额外脂肪堆积，对我们的健康产生负面影响的一种状态。
更具像化的，我们可以利用身体质量指数（BMI）来进行衡量，即以体重（公斤）除以身高（米）的平方。通常，当BMI大于30（kg/m²） 即为肥胖，而介于25到30 （kg/m²） 间则为过重。
（编者按：但BMI只适用于成人）
目前普遍认为，由于生活便利程度增加导致的久坐不动，以及低营养密度、高热量的饮食结构在肥胖日益流行中扮演了重要角色。
图2:导致肥胖流行的因素
这一系列的生活方式和饮食习惯的改变都会影响肠道微生物组，而菌群失调，可能导致营养吸收和代谢、异种/药物代谢、肠道屏障功能和炎症性免疫功能的异常。
值得注意的是，这种肠道微生物组的失调和免疫功能的改变，除了会直接影响肥胖儿童，也可能由于父母不健康的饮食和生活习惯以及整体健康状况而遗传给儿童。
更具体地，肠道微生物群主要是通过微生物-免疫-代谢轴（MIM），在调节肥胖的免疫-脂肪细胞相互作用中起到关键作用，影响肥胖的病理。过去十年的研究已经证实，肠道菌群及其代谢产物会影响白色脂肪组织与米色脂肪组织的功能和丰富程度。
图3:MIM轴在肥胖病理中的作用
例如，在使用了抗生素的缺乏瘦素且微生物耗尽小鼠（Lepºᵇ/ºᵇ）、饮食诱导型肥胖小鼠（DIO）或是无菌小鼠（GF）中，米黄色脂肪组织的生长和胰岛素敏感性较高。与对照组相比，这些小鼠表现出更多的包含UCP‐1表达细胞的多叶小脂滴。
又如，微生物代谢物胆汁酸（BA）等能够导致小鼠脂肪组织褐变，促进肠道激素以及有益健康的微生物Firmicutes和Bacteroidetes增加，这一变化又能反过来强化生热作用和葡萄糖和脂质代谢的调节。这种作用在口服口服去氧胆酸的人类中也被观察到，包括棕色脂肪组织（BAT）活性和UCP‐1表达的显著增强。
肠道微生物衍生代谢亚组的另一个代表是短链脂肪酸（SCFAs），常见的有醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐，它们在宿主新陈代谢中起着重要作用。例如，丁酸盐可以增加棕色脂肪组织的褐变，同时也能刺激过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR‐γ）共激活因子‐1α（PGC-1α），上调UCP‐1，增强脂肪酸代谢并刺激适应性产热。丁酸盐还可以模拟代谢物感应G‐蛋白偶联受体FFAR2和3。在丁酸刺激下，FFAR2/3信号增强，促进了胰高血糖素样肽1 (GLP‐1)和肽YY (PYY)的产生，这两种肽能增加胰岛素的分泌，影响能量的摄入/消耗。此外，SCFA诱导的FFAR2/3信号也能参与调节免疫细胞功能，如抑制IL-8来抗炎，目前已知IL-8可诱发糖尿病和炎症。
总的来说，虽然MIM轴在成年人肥胖中的作用已经有大量研究涌现，但它在儿童肥胖中的研究还是比较少的。主要包括以下几个方面：
母亲健康导致儿童肥胖及其对MIM轴的影响
母亲的健康状况对后代日后患肥胖症的风险至关重要，母亲的产前、围产期、产时和产后健康状况，如母亲肥胖、糖尿病、营养不良、怀孕期间的药物和生活方式等因素都会影响后代的 MIM 轴。
Animal Studies
动物研究表明，肥胖母亲会增加后代肥胖的风险。患有肥胖症的子代会出现脂肪组织的肥大和脂肪生成增强导致的瘦素抵抗。
有趣的是，当小鼠接受来由肥胖母亲产下的婴儿的粪便菌群移植后，不仅出现了体重增加和非酒精性脂肪肝（NAFLD）患病率上升，还表现出了肝脏中的巨噬细胞功能受损，以及壁厚菌门和拟杆菌门比值上升。这一结果表明，从肥胖母亲传递给婴儿的肠道微生物是导致婴儿肥胖的重要原因之一。
另一项小鼠研究表明，与偏瘦母亲相比，肥胖母亲所生成年子女的白色脂肪组织中的脂肪生成/脂肪酸合成基因的表达明显增加。
此外，母亲的生活方式和日常活动水平也会影响婴儿的肥胖风险。Vega等人证明，母亲的肥胖会增加男性后代的脂肪量、甘油三酸酯和瘦素水平，而运动可以防止后代增加这些肥胖措施。当肥胖和瘦削两种表型的怀孕大鼠自愿运动时，相较于未进行任何运动的母鼠相比，它们的后代能够保持更好的胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。
另一项研究则发现，久坐不动的肥胖母亲的后代体内的白色脂肪组织和下丘脑中的炎性IL-6表达增加，而运动过的肥胖母亲的后代则不受这种IL-6表达增加的影响。
总的来说，这些研究表明，母亲肥胖对儿童肥胖有负面影响。不过，背后的机制在很大程度上仍然未知；其中，MIM轴可能在儿童肥胖中扮演着重要角色，但还需要进一步的深入研究。
Human Studies
相对来说，目前有关有围产期或产时肥胖 / 超重的母亲的后代更有可能出现肥胖 / 超重的人类研究也有，但数量相对较少，且缺少精心设计的大规模研究，来确定肥胖母亲身上的哪些因素可能导致儿童肥胖。
目前已知的证据包括：孕期体重增加较少的母亲的婴儿脂肪量较低，而孕期体重增加过多的子女脂肪量较大；母亲吸烟和饮酒与后代迟发性超重的风险增加有关；母亲的锻炼可以显著降低后代肥胖的风险。
出生方式对儿童肥胖和 MIM 轴的影响
出生方式与儿童肥胖的风险及其对MIM 轴的影响密切相关。
迄今为止最大规模的新生儿微生物群基因组研究结果表明，顺产婴儿和剖宫产婴儿的肠道菌组成有明显不同：顺产儿的大部分菌群来自于母亲肠道的有益菌群；而剖宫产儿的菌群则主要是源自于医院环境的致病菌，包括肠球菌属（Enterococcus）、肠杆菌属（Enterobacter）、克雷伯氏肺炎菌（Klebsiella species）。
点图回顾👇
Animal Studies
由于动物模型对剖腹产的需求有限，目前讨论剖腹产对后代肥胖的影响的研究也相对有限。
一项研究表明，与阴道出生的羔羊相比，通过剖腹产出生的羔羊的代谢率和 UCP-1表达都更低，因此也更多地依赖于发抖产热。另一项小鼠研究则表明，通过剖腹产出生的小鼠比正常出生的小鼠重33% ，肠道微生物组的多样性较少。
Human Studies
通过剖腹产出生的婴儿肠道微生物组的多样性和丰富性显著降低，这也目前学界认为的肥胖风险因素。
Veile 等人比较了两个地理区域的人口，发现剖腹产在其中一个地区导致了男孩和女孩的体重都显著增加，而在另一个地区，则只有通过剖腹产出生的男孩出现了体重的显著增加。这也说明，尽管剖腹产会导致体重增加，但是还需要考量包括地理、性别在内的其他因素。
此外，还有研究发现剖腹产与17岁时的超重 / 肥胖有显著关联。而Blustein等人则统计到，通过剖腹产出生的婴儿在11岁时比通过阴道出生的婴儿患肥胖症的风险高1.83倍。
然而，不可忽视的是，这些数据是分散的，因此未来还需要更大规模的研究加以证实。
母亲饮食通过 MIM 轴导致儿童肥胖的风险
由于母亲的营养可以分别通过胎盘培养和母乳直接转移到婴幼儿，因此孕期和哺乳期的母亲饮食至关重要，胚胎环境在营养物质供应、肠道微生物代谢物暴露和 / 或免疫细胞因子等方面的变化都可能对儿童肥胖产生影响。
不健康饮食可调节母体肠道微生物群，穿过胎盘屏障暴露于胚胎产生有害代谢物； 表观遗传特征会影响高度增殖和发育活跃的胚胎的分子和细胞机制，从而影响出生后对肥胖的敏感性。
图4:母体饮食对微生物组、免疫、代谢轴和肥胖风险的影响
Animal Studies
Ma等人报告说，母亲在怀孕和哺乳期间食用高脂肪饮食（HFD），其后代具有与肥胖动物相似的微生物组特征，这表明母亲的饮食对后代微生物组和肥胖表型的影响。另一项研究表明，高脂肪饮食大鼠的后代的白色脂肪组织和总脂肪量是对照组的两倍。
与之相反的是，当母羊在怀孕期间被过量喂养，其后代也会表现出更高的 UCP-1水平和更高的产热活性，表明母亲过度营养可能导致后代产生棕色脂肪组织。
Summerfield等人发现，母亲妊娠期间越多的摄入高脂肪饮食，子代脂肪细胞越肥大、巨噬细胞浸润、炎症增加、 JNK 信号过度激活的程度越高。而在母乳喂养期间，母体HFD对后代的负面影响，可以通过补充膳食白藜芦醇来恢复，白藜芦醇可以促进米色脂肪生成。同时，母乳低蛋白饮食可以通过增加白色脂肪组织产热，使后代的出生体重降低2-6倍。
总的来说，这些研究表明母乳饮食中的脂肪、蛋白质等营养成分均参与影响了与 MIM 轴调节有关的后代的肥胖风险。
Human Studies
Chu等人报告说，母亲食用高热量饮食，婴儿体内的Bacteroides水平明显低于对照组，表明婴儿体内的微生物群落存在失调。
另一项研究妊娠体重增加（GWG）的研究发现，母亲营养过剩导致的每公斤妊娠体重增加，都与儿童BMI增加有关，表明无论母亲的饮食类型如何，任何形式的营养过剩都会增加后代肥胖的风险。
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抗生素使用对 MIM 轴和儿童肥胖风险的影响
孕期使用抗生素会导致肠道微生物的多样性减少。即使是单次抗生素治疗，也可能对肠道微生物造成长期影响——因为病原微生物比有益菌的繁殖更快。而当婴儿从母亲那里获得这种多样化缺失的微生物组，可能导致未来的超重 / 肥胖。
图5:母亲使用抗生素、生命早期对微生物群、免疫、代谢轴的影响以及肥胖的风险
在抗生素使用这部分，我们将分为母亲孕期使用抗生素、婴儿使用抗生素两部分。
Animal Studies
1）孕期使用
目前，只有小型动物研究表明在怀孕期间抗生素对儿童肥胖风险的影响。
在Li等人的一项研究中，被喂食抗生素鸡尾酒的小鼠棕色脂肪组织中UCP-1的表达明显减少，同时，这些小鼠的白色脂肪组织中的巨噬细胞M2也显著减少，这是一种与抗炎有关、有益健康的免疫细胞。这一发现表明，抗生素对母亲肠道微生物的消耗，会减少棕色脂肪组织，并造成更高的肥胖风险，且可以传递到下一代。
但也有例外，Tulstrup MV等人在2018年的小鼠试验得到了相反的结果，他们发现从怀孕到断奶期间接受抗生素母鼠，生下的幼鼠在整个成年期体重增加较少。
2）子代婴儿期使用
早期生命暴露可以增加以后肥胖的风险；但目前的研究还相对有限。
Cho 等人则证明，接受抗生素治疗的幼年小鼠也会出现肥胖症患病增多，以及Firmicutes/Bacteroides 比率升高比。
对于终身接受亚治疗性抗生素治疗（sub‐therapeutic antibiotic；编者按：即低浓度抗生素）的小鼠来说，其脂肪量、胰岛素抵抗、NAFLD、肠道菌群失调、促炎细胞因子的表达都会显著增加。
一项猪的研究表明，喂食两种不同的抗生素组合会增加体重，导致肥胖。
Human Studies
1）孕期使用
孕产妇使用抗生素会减少了婴儿的微生物多样性，其中，抗生素的使用时间起着根本性的作用。
例如，在怀孕期间使用抗生素的妇女的后代有明显较高的 BMI / 肥胖。Keski-Nisula 等人发现，在怀孕期间使用抗生素会显著减少 Lactobacillus等有益细菌转移到婴儿体内。
而在Mueller 等人的研究中，母亲在妊娠中期或晚期间服用抗生素，其后代在出生后患有肥胖、较高的身体质量指数、脂肪量和腰围的风险会升高84% 。另一项研究则指出，增加抗生素使用频率的增加，特别是在妊娠中期这段时间使用抗生素，会导致儿童肥胖率显著增多。
2）婴儿期使用
婴儿期使用抗生素同样会导致微生物组失调，增加肥胖的风险；加之，婴儿很难补充被抗生素杀死的细菌，这种风险也会更高。
Stark 等人发现，不管抗生素的强度或类型如何，早期接触抗生素都会显著增加儿童早期肥胖的风险。另一项研究表明，儿童时期使用抗生素的次数（而不仅仅是接触抗生素的次数）决定了儿童肥胖的风险；使用至少四次抗生素的儿童，其肥胖的风险会显著增加。
尤其值得注意的是，在正常体重母亲的婴儿中使用抗生素长达6个月，可显著增加肥胖风险，而使用抗生素可降低肥胖/超重母亲所生婴儿的肥胖风险。这种差异可能解释了抗生素可能扰乱了体重正常母亲的婴儿体内正常的微生物组，从而可能导致肥胖；另一方面，这种抗生素可能杀死了肥胖 / 超重母亲的婴儿体内的有害细菌，并保护他们免于肥胖。
喂养方法对儿童肥胖和 MIM 轴的影响
母乳喂养和配方奶粉喂养是最常见的两种喂养方式。但母乳和奶粉的成分差异也为子代微生物带去了不同影响：母乳中最常见的成分之一是母乳中的低聚糖(HMOs) ，它也是健康细菌的营养来源，同时，母乳中还含有乳房和皮肤的微生物组；而目前市场售卖的配方奶粉尽管都在竭力模仿母乳，却仍很难达到与母乳一致的效果。
此外，最近的一项研究还发现，母乳中含有的一种叫烷基甘油型醚类脂质（AKG-type）的脂质，在脂肪组织中的巨噬细胞代谢脂质并激活脂肪细胞中的 IL-6 / stat3信号时，可以起到维持米黄色的脂肪组织的作用。
图6:微生物组-免疫-代谢轴与喂养方式和肥胖风险的相互作用
Animal Studies
有关母乳喂养和配方喂养的动物研究非常有限。
Hamilton等人发现，用牛乳制成的低聚糖喂养可以减少高脂肪饮食喂养小鼠的体重增加和肠道微生物群落失调。
另一项研究表明，与断奶后30天的对照组相比，用益生菌前低聚糖（CMO）喂养的母鼠后代，其肠道菌群多样性和双歧杆菌丰度都增加了，且体重增加量和体脂都减少了。
Human Studies
与动物试验不同的是，有关母乳喂养和配方喂养的人体研究要丰富的多。
Wang 等人发现，母乳喂养的婴儿在以后的生活中发展为肥胖的可能性较小。另一项研究表明，母乳喂养对高出生体重（HBW）的后代有保护作用，因为他们有较高的儿童肥胖风险。
Penders等人则证明，完全用配方奶喂养的婴儿C. difficile、E. coli、B. fragilis水平明显较高，这些细菌也是已知的在肥胖者的肠道中更普遍的菌群。
另一项研究表明，母乳和配方奶混合喂养的婴儿肠道微生物组与纯配方奶喂养的婴儿更为相似，表明定期配方奶喂养会对婴儿肠道微生物组产生强烈影响。相较于配方奶喂养的婴儿，母乳喂养的婴儿在以后的生活中患Ⅱ型糖尿病的可能性更小。
但对于有的母亲来说，可能只能选择配方奶粉，那么此时含有低聚糖的配方奶就是最好的选择。Liber和Szajewska发现，三种低聚糖的组合被证明比单独的益生元能增加婴儿肠道中的双歧杆菌。此外，奶粉中的蛋白质也值得爸爸妈妈们关注，婴儿配方奶粉通常含有较高的蛋白质，能够促进婴儿脂肪的形成和脂肪细胞的发育，进而增加儿童肥胖风险：与高蛋白配方奶粉喂养的婴儿相比，低蛋白配方奶粉喂养的婴儿体重更轻，而且与母乳喂养的婴儿体重相近。
结语
这篇综述根据肠道菌群失调、炎症细胞因子水平升高、白色脂肪组织功能下降/ 棕色脂肪组织增加、BMI升高或Ⅱ型糖尿病风险增加的证据，确定了儿童肥胖的潜在危险因素。
总的来说，尽管当前有关儿童肥胖症的研究有所增加，但是对肠道微生物、免疫代谢和白色脂肪组织功能的具体分析仍然缺乏。比如说，很少有数据讨论哪些具体问题是由风险因素引起的，如微生物群落失调、免疫和代谢失调。 特别是在分析分娩方式和喂养方式等危险因素时，分析白色脂肪组织和细胞因子功能的研究非常有限。
未来，随着这些研究空白的填补，我们对儿童肥胖的具体机制和因素的了解也将走上另一个台阶，同时，也能制定出更好的预防和介入战略，来防止 / 治疗儿童肥胖。
（中国医师协会医学科学普及分会产科专业委员会或中国医师学会医学科学普及分会儿科专业委员会参赛科普稿件）
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