小熬浆糊：铸剑为犁，山重水复治癌路

Original 小熬槳糊鸿渐风 2023-04-30

铸剑为犁，山重水复治癌路

--医学发现史话系列之四

小熬浆糊

西欧小国比利时不仅是欧盟和北约总部所在地，世界贸易组织总部也设于此，这总是有些理由的。比利时周边英法德荷环伺，历史上即为列强逐鹿的四战之地。1815年，拿破仑折戟于比利时滑铁卢，整整一百年后，1915年，又是在比利时，这次是在伊普尔，正是第一次世界大战时期。一天，一阵烟雾飘飘荡荡出现在堑壕里的英法联军士兵头上。很快，士兵们就感到呼吸不畅，恶心呕吐，接下来一些士兵因为肺水肿导致的循环障碍而死去。这是人类首次毒气战的场面，德军是始作俑者。一战中德军共施放了18万公斤氯气，造成1.5万人中毒，约5000人死亡。德国人把装有毒气的炮弹上用黄色的“+”字标记，一时间，士兵们谈“黄十字”色变，这是生理和心理的双重打击。战争双方都有使用毒气的纪录，当时德军一个巴伐利亚步兵班的小班长，就被毒气灼伤眼睛，直到战争结束也没有完全痊愈。他的名字叫阿道夫·希特勒。

尽管有《海牙公约》中禁用毒气弹的约定，但是，战争让人们杀红眼，一纸公约没能阻止毒气在日后的战场上继续遽夺生命。待到第二次世界大战时，那个在一战中曾被毒气灼伤眼睛的小班长，率领德国纳粹肆意横行，不仅在战场上施放毒气，还大肆兴建毒气室，在被处死的近600万犹太人与吉普赛人中，相当部分是被关进密闭的毒气车或毒气室里毒死的。在中国，日本人在淞沪、徐州等战役中，也都使用了毒气。无独有偶，日本人把试验毒气称为“黄一号”，法西斯的战争语汇像他们的暴行一样默契一致。一直到1980年代，两伊战争中伊拉克大量使用毒气，造成伊朗近5万人伤亡。近几年里，叙利亚化武疑云波澜叠起。一边是大国博弈，一边是生灵涂炭，人类中的伤心病狂者，就像遭了诅咒中了邪，与毒气结下不解的孽缘，倒霉的仍是平民百姓。

百年战乱频仍，毒气也与时俱进，更新换代。除了早期的氯气，神经性毒气沙林、氢氰酸等先后登场。氢氰酸后来成为纳粹毒气室的主要杀人毒物，而沙林毒气，则是奥姆真理教等新老恐怖组织的最爱。为祸最烈的莫过于臭名昭著的芥子气，一种人工化学合成的硫芥化合物，高腐烂性毒剂，因有芥末味而命名。人体的皮肤、眼睛、呼吸与消化道均对其敏感。开始是局部损伤，很快发展到全身中毒，历来战场上毒气所致的伤亡，80%以上的罪魁祸首是芥子气，号称“毒气之王”。至今人类对其仍没有有效的治疗方法。

2003年在齐齐哈尔发现日军二战遗留的芥子气毒气罐

上苍是平衡大师，赋予恶魔作恶的长矛，必赐予天使御敌的坚盾。受芥子气降低人体内白细胞数量的启发，科学家开始思考硫芥化合物杀灭白血病和淋巴瘤肿瘤细胞的可能性。二战中，耶鲁大学一群科学家全力投入到氮芥的研究中，这是一种与芥子气结构相似的化合物。研究中发现，氮芥擅长攻击分裂旺盛的细胞组织，如骨髓、肠壁细胞等。科学家们意识到，氮芥的这一特性，使之有可能成为疯狂增殖的肿瘤细胞的克星。

科学家们找到癌症研究人员道格第，希望他能提供实验小鼠。道格第说：你们运气不错，我刚好还剩下一只小白鼠。这是一只在背上植入了肿瘤的小白鼠，肿瘤长得已经占了小鼠体重的三分之一，可怜的小鼠。注入氮芥后，奇迹出现了，小鼠背上的肿瘤竟然逐渐变小，直到完全消失，走运的小鼠！科学家们趁热打铁，找到一个脖子上长着巨大肿瘤的自愿受试男子。同样，经一段时间的氮芥治疗，肿瘤逐渐变小消失。受试者几乎不相信自己的好运道，更喜出望外的则是实验小组的科学家。

药物治疗肿瘤固然历史悠久，但用人工合成或提取的化合物有效治疗肿瘤，对人类来说，是第一次。一种新的治疗肿瘤，尤其是恶性肿瘤的治疗方法——化学疗法（化疗）就此诞生，与原有的手术疗法、放射疗法（放疗）一起，成为治疗肿瘤特别是癌症的三大基本疗法。芥子气杀人，氮芥救人，铸剑为犁，一念天堂。

相比于手术和放疗只能针对人体局部病灶或某个器官，化疗无论是口服、静脉或体腔给药，药物都能随血循环遍及全身。化疗由此成为中晚期癌细胞扩散患者的主要治疗手段。

化疗的作用机理，主要是通过抑制细胞增殖，诱导细胞分化死亡，并通过破坏关键物质的生成，影响核酸、蛋白质的合成，杀伤杀死癌细胞。

但是，化疗的副作用也伤神。很多化疗药物选择性差，常常敌我不分，把正常细胞和癌细胞一起消灭。故而常引起血细胞减少，机体抵抗力下降，胃肠道反应如恶心呕吐、食欲下降也常见，还有脱发、皮肤溃烂等，甚至导致心、肝、肾等器官损害。杀人一千，自损八百。

这就迫使人们不断寻找更好的化疗药物。氮芥现在已较少使用了，化疗药物已发展成一个庞大的家族。除了氮芥代表的烷化剂类，还有抗代谢类、抗生素类、植物类、激素类等。一些更新更有效的化疗药物也陆续问世，如酶类、铂类等。反映最新科研成果，带给肿瘤患者莫大希望的靶向治疗药物也于近年闪亮登场。

以上算是铺垫，所有的铺垫都是为了正主儿的登场。靶向药物，医药学界引以为傲的“神药”，是我要在此文中特别唠嗑一番的新型药物。

所谓靶向药，是指这类药物像制导导弹一样，忠实贯彻执行我D的精准扶贫政策，在指定的“靶点”即病灶部位蓄集，并发挥作用。仅此一招，就把化疗药谱里那些敌友不分的糊涂家伙们甩出了几条河流。

我又要说电影了，估摸我的读者大都不是经常坐小影院皮椅上嚼爆米花的角，聊几句电影给大家提供点谈资。这里要聊的，是今年7月才上映的《我不是药神》，正儿八经写靶向药的医药大戏。剧情简单地说，就是一个“非法”倒腾“仿制药”，便宜了草民，拖累了自己的故事，正对上主演徐峥多年来一囧到底的戏路子。该片获得了蒙特利尔电影节最佳剧本奖，并在今年9月的长春国际电影节上斩获包括最佳故事片在内的多个奖项。取材于真实案例，触着了百姓看病难、看病贵的痛点，看得着实虐心。

《我不是药神》剧照，徐峥饰演的仿制药倒卖者

影片中的神药“格列宁”，实指现实世界中的“印度格列卫”，一种仿制药——对瑞士诺华公司大名鼎鼎的靶向药Gliver的精准仿制。疗效出色，价格低廉，然而在我朝进口与转卖则属非法。

格列卫主要治疗CML，即慢性髓细胞白血病，俗称“血癌”中的一种。不幸的是，相比于欧美CLL（慢性淋巴细胞白血病）较多，我国70%的慢性白血病都是CML。这些年来，全球癌症新发和死亡病例呈持续上升之势，近一半新增病例出现在亚洲，其中大部分在中国。

笔者年轻时曾在武汉大学中南医院进修，晚上值班时，接触到一些CML患者，印象甚深。抽血时就感觉血液很浓稠，抽出来的血液肉眼可见夹杂着很多灰白色颗粒。那时作血常规检查是人工操作，推血片如推沙粒，疙疙喳喳难以推动，显微镜下密密麻麻尽是可怖的变异幼稚白细胞（正常情况下外周血仅见成熟血细胞）。CML的白细胞数量可以高达100×10^9个/L～1000×10^9个/L^9个/L。通俗点说，正常人白细胞数在每立方毫米4千到1万个之间，（40，00——100，00个/mm³），CML患者可以达到10万—100万个/mm³，超出正常值的几十倍上百倍，而且基本上都是肿瘤细胞，叫人还怎么活？事实上，晚间送来的大都是已经奄奄一息的晚期患者（你猜对了，大多是老少边穷地区的乡下人），人的生命真如狂风中一株衰草，在病魔面前如此地脆弱不堪。

CML是染色体异常疾病，因人体22号染色体变异（所谓费城染色体），与9号染色体之间发生交换，形成融合基因，表达为异常的嵌合蛋白。这种嵌合蛋白好比是一个关不掉的开关，导致肿瘤细胞无节制地分裂增值，既无正常功能，又挤占正常细胞的生存空间。这是很可怕的事情，肿瘤细胞就像欲壑难填的饕餮怪兽，吃掉机体所有营养物资，破坏所有正常功能，直到油尽灯枯……

CML患者的血象，镜下全是可怖的异常肿瘤细胞

在格列卫问世以前，CML没有什么很好的治疗方案，用干扰素治疗也就是使20——30%的患者延长一年左右生命而已。较好的解决方案是骨髓移植，但是涉及供体来源、配型、并发症等，也是步履蹒跚。

直到格列卫出现。

格列卫的研发无疑是又一个闪耀人类智慧之光的精彩传奇。

长期以来，人类对某些疾病的认识，以及手中掌握的科学工具都十分有限。科学家们囊中羞涩，新药研发就不免要拼运气讲火气比手气。你看诸如硝酸甘油、万艾可之类，根本不是设计到哪，就打到哪，而只能是打到哪，就算是设计到了哪。

在格列卫的研究中，事情有了质的突破，首先体现在研发思路上。靶向靶向，瞄准靶标的方向。科学家首先根据CML的基因变异特点，有目的地筛选出合适的，可以有效抑制嵌合蛋白的“先导化合物”，再进行改造试验。这是一种基于理性，锁定“靶标”的高明设计。

前期试验证明，格列卫（试验中叫甲磺酸伊马替尼）刚好能与嵌合蛋白结合，抑制其活性，阻止其乱发指令。进入一期临床试验后，一路如股市飘红，捷报纷飞。几乎100%的患者对此药均有响应，就是说全部有效，用药后的5年生存率飙升到90%，效果出奇的好。消息传开，众多CML患者纷纷要求加入二期临床试验。二、三期临床得以顺利推进。

2001年，格列卫被FDA以少见的迅捷速度批准上市，并被世界卫生组织列入基本药物标准清单。被公认为“最为有效，最为安全，满足最重大需求的基本药物”。同年，该药荣登《时代周刊》封面。先后参与研发工作的莱登、德鲁克、索耶三人分享了2009年拉斯克医学奖，这可是全球医学界的诺奖。

尽管CML只是诸种白血病中的一种，也不是所有恶性肿瘤中发病率最高的，但是，格列卫的问世在医药史上仍有划时代的意义。作为靶向药物，格列卫是医药研发史上第一例理性设计，专门针对已知病灶病因的药物，而且作用对象已经超越组织器官和细胞层次，精确到在亚细胞水平上发挥疗效。从临床上看，获得100%的患者响应，而且无耐药性，就是说药物永远有效，病灶一直可控，恶性肿瘤可以当慢性病治了。更可喜的是，在使用和持续研究中，频频出现“脱靶”现象，格列卫对其他一些癌症也显示出疗效，已经被用于上十种癌症的治疗，甚至可以治疗糖尿病。为药物研究迈上基于病变结构的精准设计之路提供了成功范例。

可惜千好万好，药价昂贵这一条将千万患者挡在了希望之门以外。被视为只顾敛财牟利，不管百姓死活的药企，被置于舆论谴责的旋涡中，让圈内人心中五味杂陈。

药价有多高？格列卫2001年上市，到了2016年，药价已经上升到12万美元/年，约相当于一年药费80万人民币，平头百姓哪吃得起。

各有各的难处呀，药企的科学家既要绞尽脑汁，穷其智慧，竭其才智，攻难克艰，老板还要投入大量的资金，进行试验，山重水复是常事，柳暗花明则可遇不可求。

药价为何高企？最终上市的新药都是备受煎熬脱掉几层皮。格列卫从科学家立项到药品问世，研发之路走了13年，而从费城染色体发现，到格列卫问世，已经过去了41年，路漫漫兮用钱堆。新药的专利保护期一般为20年，实际上从申请之日算起，到批下来，再到药品上市，上市新药的保护期也不过就十来年功夫。这意味着企业要在10年内收回投资。年限就是大限，专利一旦失去保护，你就在滔滔翻腾的仿制药汪洋中泯然无踪矣。

药企的压力并不仅限于此，绝大多数的 “新药”研究都夭折在半路，能活到上市的寥寥无几。业内有个估算，100项新药研究中，有一个能最终成功上市就算不错了，典型的广种薄收。下面是几家医药巨头的医药研发投入产出情况：

显然，那些有幸上市的新药必须分担大多数胎死腹中的“新药”的研究费用。否则，药企哪有积极性和资本进行科研投入。近年，先后有几家跨国药企关闭了在中国的研发机构，原因只有一个--差钱。这就是新药、特效药价格居高不下的主要原因。

仿制药免去了上市前的筛选、动物实验、临床试验等诸多烧钱环节，制药成本几乎不值一提。印度特殊的专利法专保自家嫡亲儿子，不太保护别国专利（入世后好歹收敛了一些），是典型的“摘桃子大法”，使之成为全球最大的仿制药国，其仿制药的价格通常仅在原药价格的5—10%之间，这使印度成为“穷人的药厂”。为捍卫权益，诺华公司诉诸法律，持续多年将印度相关企业甚至印度政府告上法庭，最终铩羽而归。我国在加入WTO以前的好多年里，生产上市的药品，90%以上都是仿制药。加入WTO后，就不敢明目张胆弄了。可是黑市上仍有对印度仿制药的再仿制药，其市场与利润可见一斑。

码字间隙，瞥了一眼微信，见有书画家朋友发了条朋友圈，晒自己花千元买的一套《黄庭坚书法全集》。虽知是盗版，还是很高兴，故宫出的正版要两千多元。这让我顿时联想到仿制药与盗版书真是一对难兄难弟--来路不正，侵犯知识产权，可是芸芸众生却能得到实惠。

生产与倒卖仿制药非法，是因为其严重侵害原药拥有企业的知识产权和重大利益，打击其研发积极性，但是患者受惠；不仿制和倒卖，则成千上万的患者因买不起原药而坐以待毙。

就是去年，一个有赖于靶向治疗死里逃生的朋友告诉我，在协和医院住院期间，同室有个来自农村的16岁病友，还没正式治疗，那些检查、护肝、输血等，每天就要花掉两三千元。不几天，确诊为急性白血病。医生说，先化疗再骨髓移植，不上靶向药物，也得100多万。父亲闻听，搂着孩子嚎啕大哭，说伢儿啊，你妈病死走了，家里还欠着一屁股债，老家那房子也卖不了几万块钱哪，我们收东西回家，啊？朋友说起这事止不住泪眼婆娑：回去就是等死，那孩子只怕早就……

这就是当今现实。只需一场大病，所谓中产也不免全家“一夜回到解放前”，何况乡野村夫。“生不起病”已成为俺天朝上国所有国民挥之难去的梦魇。

《我不是药神》剧照

一个沉重无解的悖论，事涉民生，生死攸关，抱拳问一句当局企业各路豪强：计将安出？情何以堪？

罢了，不说伤钱，甚至伤命，说了伤感，尤其伤心。有药就还有生机，就怕像家乡俚语说的那样：“冒得药（yo）医”。

然而靶向药物的研发水平远没达到满足现实需求的地步。CML毕竟属于少数已明确为染色体缺陷的疾病，大多数疾病都有复杂的遗传与环境因素，现有药物还不能针对多个不同“靶点”发挥疗效。

诚如我开篇中说的那样，新药研发之路总有走不完的山重水复，看不尽的柳暗花明。研制生产出格列卫的诺华公司挟势而行，风头正劲，已被美国FDA批准为首家可提供CAR-T疗法的企业。CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，它通过基因工程改造患者的白细胞，让它们能识别并攻击自己的癌细胞。是不是比格列卫更神？免疫疗法尽管仍有重重技术难关，仍是癌症治疗的重大进展。而学界的通识认为：运用基因工程技术，植入基因以修复或代替缺陷基因的基因疗法，或许将成为人类攻克癌症的终极疗法。

迅翁说：绝望之为虚妄，正与希望相同。

免疫疗法已横空出世，基因疗法还远吗？我们拭目以待。

附注：此文完稿当日的17点30分，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）。这两位科学家关于免疫细胞刹车的发现，为肿瘤的治疗开辟了新的天地。而拙文文末提及的CAR-T疗法，正是一种针对肿瘤的细胞免疫疗法，殊途同归，令人欣喜。

（待续）

2018.10.1定稿于秦皇岛

【本期责任编辑：路人甲】

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