中国团队接连突破，近期4篇高分论文深度剖析大肠癌 | 热心肠日报

今天是第1575期日报。

国内团队：多组学分析预测大肠癌转移和药物反应

Cancer Cell[IF:26.602]

① 整合分析了146名结直肠癌（CRC）患者临床组织的基因组、蛋白组和磷酸化蛋白组；② 蛋白质组学分析区分了三种具有不同临床预后和分子特征的CRC亚型；③ 原发瘤的（磷酸化）蛋白质组可区分其是否有转移；④ 转移瘤在遗传水平上与原发瘤高度相似，而蛋白质组水平则不同，原发瘤与其肝转移之间有显著异质性；⑤ 使用异种移植模型对31例原发瘤和转移瘤进行药物测试，无论肿瘤是否携带药物靶向的基因突变，都可通过激酶-底物网络分析预测其药物反应。

Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer
09-03, doi: 10.1016/j.ccell.2020.08.002

【主编评语】来自中科院上海生物化学与细胞生物学研究所和上海科技大学的曾嵘和吴家睿，以及来自海军医科大学附属长海医院的Wei Zhang研究团队合作，在Cancer Cell上发表最新研究。共纳入146名结直肠癌（CRC）患者（包括70名转移性CRC患者）的480例临床组织，对其进行多组学整合分析。原发瘤的蛋白质组学和磷酸化蛋白组学分析成功区分出转移病例。结合网络分析，可准确反映原发瘤和转移瘤的药物反应。该研究为更好地理解转移性CRC提供了潜在的临床应用价值。（@Lexi）

国内团队：预测局部进展期直肠癌的远端转移和化疗益处

Nature Communications[IF:12.121]

① 纳入629名局部进展期直肠癌患者，通过分析其放疗结果建立相关放射标签（RS）；② 该RS具有高预测精度，可为患者提供个性化远端转移（DM）预测；③ 对RS、病理分期及辅助化疗疗效进行交互测试发现，相比低RS患者，高RS组患者的辅助化疗获益更差；④ pT分期与高RS患者的无远端转移生存率（DMFS）显著相关，pN分期与所有患者DMFS相关；⑤ 高RS组pT1-2患者未获益于辅助化疗，且pN0患者辅助化疗后生存更差，低RS组中只有pN2患者从辅助化疗中获益。

Predicting distant metastasis and chemotherapy benefit in locally advanced rectal cancer
08-27, doi: 10.1038/s41467-020-18162-9

【主编评语】远端转移（DM）是局部进展期直肠癌治疗失败的主要原因。辅助化疗通常用于远端控制。然而，并非所有患者都能从辅助化疗中获益，一些患者治疗后的结果可能更糟。来自中科院自动化研究所的田捷、来自复旦大学的蔡国响和来自郑州大学的Meiyun Wang与团队开发并验证了一个基于MRI的放射体标签（RS）用于预测直肠癌DM。RS或可帮助制定个体化治疗计划，选择可能受益于辅助化疗的直肠癌患者进行远端控制。（@Lexi）

蔡国响、贾伟等：靶向葡糖利用，治疗恶性大肠癌

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:13.493]

① GLUT3在结直肠癌（CRC）患者肿瘤组织中高表达，并与患者较差的临床结果相关；② 体外和体内实验证明，GLUT3介导的葡萄糖利用对CRC的生长至关重要；③ 在体内，GLUT3摄取介导的葡萄糖利用为核苷酸合成提供能量；④ 葡萄糖缺乏可通过CREB1激活AMPK，诱导CRC细胞中GLUT3表达；⑤ CRC细胞中GLUT3高表达可提高维生素C单独治疗及联合L-OHP治疗的效果，为该类恶性肿瘤的治疗提供新的可能性。

GLUT3 induced by AMPK/CREB1 axis is key for withstanding energy stress and augments the efficacy of current colorectal cancer therapies
09-02, doi: 10.1038/s41392-020-00220-9

【主编评语】癌细胞内的葡萄糖代谢通常过度活跃，从而导致葡萄糖缺乏。因此，可利用替代途径改变癌细胞代谢以达到控制肿瘤生长的目的。复旦大学蔡国响、香港浸会大学贾伟、上海中医药大学的Wen-Lian Chen和中科院上海生命科学研究院秦骏与团队，在Signal Transduction and Targeted Therapy发表最新研究，强调了AMPK/CREB1/GLUT3通路在结直肠癌（CRC）细胞抵抗限糖应激中的重要性，并强调了维生素C在高GLUT3表达CRC中的治疗潜力。（@Lexi）

复旦团队：POLE外切酶结构域突变大肠癌患者预后较好

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:9.913]

① 回顾性收集295例II期结直肠癌（CRC）患者的测序数据，并检测肿瘤组织中的免疫细胞；② 3.1%的患者具有DNA聚合酶基因ɛ（POLE）外切酶结构域（EDMs）突变，其肿瘤突变负荷极高；③ 相比其他II期患者，POLE EDMs患者更倾向高微卫星不稳定（MSI-H）、确诊年龄更低（46 vs 62岁）、肿瘤多见于右侧、瘤内细胞毒性T细胞反应更强；④ II期CRC患者按风险被归为三类，其5年无病生存率分别为100%（POLE EDMs）、82.0%（MSI-H）和63.0%（微卫星稳定）。

Somatic POLE exonuclease domain mutations elicit enhanced intratumoral immune responses in stage II colorectal cancer
08-27, doi: 10.1136/jitc-2020-000881

【主编评语】先前的研究发现，在II-III期结直肠癌（CRC）中，靶外显子中发生DNA聚合酶基因ɛ（POLE）外切酶结构域（EDMs）突变的患者预后显著改善。来自复旦大学附属肿瘤医院的彭俊杰、黄丹和蔡三军研究团队合作在Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表的最新研究发现，在II期结直肠癌（CRC）患者中存在一部分具有POLE EDMs突变的患者，其特点为肿瘤突变负荷极高、高微卫星不稳定（MSI-H）、瘤内T细胞反应强烈。无论MSI状态如何，POLE EDMs患者都有很好的预后。（@Lexi）

肠道γδ T细胞在结直肠癌中的作用（综述）

Immunological Reviews[IF:13.939]

① γδ T细胞的抗原识别无需MHC的参与，可识别CD1呈递的脂质或MR1呈递的代谢产物；② 在人体中，肠道驻留性Vδ1细胞与循环中的Vγ9Vδ2细胞可表达细胞毒性分子（颗粒酶、穿孔素等）以识别并杀伤癌细胞；③ γδ T细胞可通过NKG2D受体感知癌细胞表面异常表达的RAE-1等应激配体，以起到免疫监视作用；④ 肿瘤细胞导致肠道上皮屏障破坏及细菌易位，并激活树突细胞及巨噬细胞分泌IL-1β及IL-23，以促进Vδ1细胞分泌IL-17A，后者可诱导肿瘤增殖。

Gut γδ T cells as guardians, disruptors, and instigators of cancer
07-26, doi: 10.1111/imr.12916

【主编评语】γδ T细胞的TCR决定了其在体内的分布情况。在人体中，Vδ1与Vδ3细胞通常驻留于肠道、肝脏或皮肤中，而Vδ2细胞在外周血中循环；在小鼠中，Vγ5、Vγ6及Vγ7细胞为组织驻留性，而Vγ1及Vγ4细胞从组织迁移至淋巴结。人体内的Vγ4Vδ1及小鼠体内的Vγ7细胞为主要的肠道驻留性γδ T细胞。小肠及结肠中的γδ T细胞可作为肠道免疫防御及监视的第一道防线。Immunological Reviews上发表的一篇综述文章，详细介绍了γδ T细胞在肠道中的定位与功能，以及γδ TCR的结构及抗原识别特征，并重点讨论了不同类型的γδ T细胞可能在结直肠癌中起到的抗肿瘤或促肿瘤作用及其作用机制。（@Lexi）

吸烟或增加结直肠癌风险

American Journal of Gastroenterology[IF:10.171]

① 纳入188项研究进行荟萃分析；② 相对于从不吸烟者，现在吸烟者及过去曾吸烟者的结直肠癌相对风险均显著升高（相对风险分别为1.14及1.17）；③ 结直肠癌风险与吸烟强度及持续时间呈线性正相关；④ 与现在吸烟者相比，已戒烟超过25年的过去曾吸烟者的结直肠癌风险显著降低；⑤ 吸烟与CpG岛的高度甲基化、BRAF突变、高微卫星不稳定性显著相关，但与KRAS突变及TP53突变无显著关联。

Smoking and Colorectal Cancer Risk, Overall and by Molecular Subtypes A Meta-Analysis
08-06, doi: 10.14309/ajg.0000000000000803

【主编评语】American Journal of Gastroenterology上发表的一项荟萃分析，对188项研究的结果进行总结后发现，与从不吸烟者相比，吸烟（无论是现在吸烟还是过去曾吸烟）与更高的结直肠癌风险相关；而与现在吸烟者相比，已戒烟超过25年者的结直肠癌风险降低。另外，吸烟可能通过增加BRAF突变、微卫星不稳定性及CpG岛甲基化等机制增加结直肠癌风险。（@szx）

评估结直肠癌的多基因风险评分的新方法

American Journal of Human Genetics[IF:10.502]

① 纳入55105个结直肠癌（CRC）病例和65079个欧洲血统的对照，从GWAS数据中构建并比较预测多基因风险分数(PRS)的不同方法；② LDpred(一种用于全基因组风险预测的贝叶斯方法)衍生的PRS的判别准确率最高，从GWAS中确定的140个已知变异中的PRS的准确率最低；③ 基于LDpred派生的PRS，鉴定出30%没有家族史的个体与那些有CRC家族史的个体具有类似的结直肠癌风险，而基于已知GWAS变体的PRS仅发现前10%的个体具有类似的相对风险。

Genome-wide Modeling of Polygenic Risk Score in Colorectal Cancer Risk
08-05, doi: 10.1016/j.ajhg.2020.07.006

【主编评语】American Journal of Human Genetics近期发表的文章，从结直肠癌GWAS数据中构建多基因风险评分（PRS）的新方法，比较了1）140个先前识别和验证的CRC基因位点；2）基于连锁不平衡（LD）聚类的SNP选择，然后使用机器学习方法；3）全基因组风险预测的贝叶斯方法LDpred；三种建模分析方法。发现LDpred衍生的PRS具有较好的表现，或为CRC风险分层筛查和其他有针对性的干预措施提供帮助。（@爱的抉择）

保持口腔健康，预防结直肠癌前病变

Cancer Prevention Research[IF:3.473]

① 记录了2336例锯齿状息肉和4102例传统腺瘤病例；② 有牙周病史和牙齿脱落较多的人年龄较大，且男性和糖尿病患者的比例较高；③ 牙周病史与患锯齿状息肉和传统腺瘤风险的增加有关，OR值分别为1.17和1.11；④ 牙齿脱落的数量与锯齿状息肉的风险呈正相关，但与传统腺瘤无关；⑤ 与没有掉牙的人相比，掉牙≥4颗的人患锯齿状息肉的风险增加20%；⑥ 在从不吸烟的人群中，牙周病与患锯齿状息肉和传统腺瘤风险的增加相关，OR值分别为1.20和1.12。

Periodontal Disease, Tooth Loss, and Risk of Serrated Polyps and Conventional Adenomas
, doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-20-0090

【主编评语】越来越多的数据表明牙周病和癌症发展之间具有联系。最新发表在Cancer Prevention Research的研究分别纳入17904名女性和24582名男性，在84714例个人内窥镜检查中，记录了2336例锯齿状息肉和4102例传统腺瘤病例，研究牙周病与锯齿状息肉和传统腺瘤风险的关系。该研究发现牙周病史和更多的牙齿脱落可能略微增加结直肠癌前病变的风险。（@Lexi）

Nature Reviews：重新审视胃肠道神经内分泌瘤——走向精准医疗（综述）

Nature Reviews Endocrinology[IF:28.8]

① 神经内分泌肿瘤（NENs）分为分化良好的神经内分泌瘤（NET）和分化不良的神经内分泌癌（NEC）；② 根据肿瘤形态学、癌细胞增殖和/或有丝分裂计数，将NET分为1-3级，将NEC分为3级；③ 最新诊断方法包括神经内分泌组织标志物、液体活检多基因检测、放射组学结合CT/MRI、PET及新的内窥镜方法；④ 新疗法包括酪氨酸激酶抑制剂、免疫治疗、疫苗接种、外科减瘤和局部治疗；⑤ 应以患者个性化管理为目标，探讨遗传背景、NEN发育和治疗反应间的关系。

Neuroendocrine neoplasia of the gastrointestinal tract revisited: towards precision medicine
08-24, doi: 10.1038/s41574-020-0391-3

【主编评语】过去几年里，胃肠道神经内分泌癌的研究已取得显著进展，最新发表在Nature Reviews Endocrinology的综述旨在更新目前已被证明对该类患者有效的临床管理知识。此外，还讨论了流行病学、细胞生物学和尚未解决的复杂遗传背景的知识更新，并总结了各类最新诊断工具。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，szx，orchid

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