溃疡性结肠炎怎么治？JAMA发出美国最新指南精华 | 热心肠日报

今天是第1576期日报。

JAMA：ACG成人溃疡性结肠炎的最新临床指南重点归纳

JAMA[IF:45.54]

① 在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中，建议口服全身性皮质类固醇激素诱导缓解，但不建议将其用于维持缓解；② 为了诱导中重度溃疡性结肠炎患者的缓解，可采用抗TNF治疗或新的治疗选择（维多珠单抗和托法替尼）；③ 直肠外任何程度的溃疡性结肠炎患者应每隔1至3年进行结肠镜检查和监测，以根据危险因素（如炎症程度和疾病持续时间）和以前的发现识别肿瘤；④ 可考虑将粪便钙卫蛋白作为溃疡性结肠炎的非侵入性标志，以评估对治疗的应答及复发。

Ulcerative Colitis in Adults
08-27, doi: 10.1001/jama.2020.11583

【主编评语】JAMA上发表的美国胃肠病学会（ACG）成人溃疡性结肠炎的最新临床指南解读文章，针对中重度溃疡性结肠炎的诱导及维持缓解、对溃疡性结肠炎患者进行定期结肠镜检查以筛查肿瘤、将粪便钙卫蛋白作为非侵入性生物标志物等问题提出了建议。（@szx）

Nature Reviews：如何对IBD生物疗法进行药物监测？

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 抗TNF-α制剂治疗IBD时，TDM旨在对血药浓度和抗药抗体进行监测、优化用药剂量、间隔或转换疗法；② 被动TDM针对疗效欠佳患者，主动TDM针对缓解期患者常规按计划测量药物谷浓度并指导用药；③ IBD维持期的血药浓度可预测临床结局，与患者生物学指标、内窥镜和组织学缓解密切相关；④ 根据主动TDM结果显示的血药浓度不足或过高而相应增、减药物剂量，可促进IBD维持期病情缓解；⑤ 临床上可采用生物学指标、内窥镜、断层成像或达标治疗法替代TDM。

Optimizing biologic therapy in IBD: how essential is therapeutic drug monitoring?
09-02, doi: 10.1038/s41575-020-0352-2

【主编评语】约1/3的IBD患者对抗TNF-α治疗不应答，也有部分初始应答的患者随时间而不应答。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇Perspectives，详细讨论了如何基于治疗药物监测（TDM）对接受抗TNF-α治疗的IBD患者进行管理，包括剂量递增、剂量递减或改变治疗方法，对相关的证据及指南进行了总结。（@szx）

血液CD8+ T细胞的转录谱及DNA甲基化谱与IBD预后无关

Gastroenterology[IF:17.373]

① 分离112名IBD患儿及19名对照儿童的外周血CD8+ T细胞，分析转录谱及DNA甲基化谱；② 同时纳入2个公共数据库中的成人队列，其中1个包含38名IBD患者及14名对照，另1个包含67名IBD患者；③ 仅在1个成人队列中，CD8+ T细胞的转录谱与IBD预后相关；④ 在3个队列中，CD8+ T细胞的转录谱均与年龄及性别相关；⑤ 在2个包含非IBD对照的队列中，CD8+ T细胞的转录谱与IBD相关；⑥ CD8+ T细胞的DNA甲基化谱与克罗恩病患儿的年龄相关，但与预后无关。

Transcription and DNA Methylation patterns of blood derived CD8+ T cells are associated with age and Inflammatory Bowel Disease but do not predict prognosis
08-16, doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.017

【主编评语】有研究报道，CD8+ T细胞的基因表达谱与成年IBD患者的临床结局相关。来自Gastroenterology上发表的一项队列研究结果，对112名IBD患儿及19名健康儿童的外周血CD8+ T细胞的转录谱及DNA甲基化谱进行对比，同时对2个已公开发表的成人队列的数据进行分析。结果发现，在其中2个队列（包括儿童队列）中得到的结果与先前的报道并不一致，CD8+ T细胞的转录谱与IBD预后无关。而在所有队列中，均可发现CD8+ T细胞的转录谱与年龄、性别及IBD相关。另外，在儿童队列中，CD8+ T细胞的DNA甲基化谱与克罗恩病患儿的年龄相关。（@szx）

Science子刊：溃疡性结肠炎中适应性免疫细胞的转录图谱

Science Immunology[IF:13.44]

① 利用单细胞RNA测序和抗原受体测序对健康和溃疡性结肠炎（UC）的外周血和肠道粘膜免疫系统进行分析；② UC的结肠组织中IgG1+浆细胞增多，ZEB2表达升高的结肠调节型T细胞增多，外周血中γδ T细胞亚群增加；③ 结肠组织中CD8+组织驻留记忆T（TRM）细胞具有异质性，健康和疾病状态下共有4种转录状态不同的分化命运；④ UC状态下，克隆相关的CD8+ TRM细胞明显向炎症状态转移，这种现象部分是通过增加T-box转录因子Eomesodermin的表达所驱动的。

Heterogeneity and clonal relationships of adaptive immune cells in ulcerative colitis revealed by single-cell analyses
08-21, doi: 10.1126/sciimmunol.abb4432

【主编评语】Science Immunology近期发表的文章，利用单细胞RNA测序和抗原受体测序技术对健康和溃疡性结肠炎（UC）的外周血和肠道粘膜免疫系统进行分析，描绘出UC环境下适应性免疫细胞转录变化的详细图谱，并揭示出CD8+ TRM细胞在UC中的作用。（@爱的抉择）

Nature子刊：克罗恩病患者的硫代谢通路失调

Nature Communications[IF:12.121]

① 纳入29名接受自体HSCT的CD患者，76%在移植26周后实现了无药缓解，约15％在5年随访期间维持无药缓解；② 对比移植后活动性疾病与非活动性疾病患者的肠道菌群组成与功能，活动性疾病患者中硫及其它离子的转运系统相关代谢通路、脱硫弧菌和大肠杆菌富集；③ 在非活动性疾病患者中，基础生物合成通路及拟杆菌属、嗜胆菌属等富集；④ 将CD患者的粪菌移植给IL-10敲除无菌小鼠，与CD患者相似，小鼠表现出硫代谢通路失调及硫酸盐还原细菌的富集。

Integrated microbiota and metabolite profiles link Crohn’s disease to sulfur metabolism
08-28, doi: 10.1038/s41467-020-17956-1

【主编评语】肠道菌群及其代谢产物的变化与IBD的发病相关。自体造血干细胞移植（HSCT）可在部分严重高复发克罗恩病（CD）患者中实现缓解。Nature Communications上发表的一项最新研究，对29名接受自体HSCT治疗的CD患者在移植后5年的不同时间点的粪便菌群进行分析，发现相比于应答（非活动性疾病，维持缓解）患者，非应答（活动性疾病，包括未缓解及复发）患者的肠道菌群组成及功能有显著差异，主要表现为硫代谢通路失调且硫酸盐还原细菌富集。将CD患者的粪菌移植给无菌小鼠，也可重复在CD患者中的发现。该研究提示，对肠道菌群组成与功能的多组学分析或可用于预测HSCT治疗CD的疗效。（@szx）

基于肠道菌群的细胞指纹图谱预测克罗恩病状态

ISME Journal[IF:9.18]

① 纳入29名克罗恩病患者与66名健康对照，结合流式细胞术与16S rRNA测序对粪便样本进行分析；② 基于流式细胞术记录单个细胞的形态学及生理学特征，并利用一种名为PhenoGMM的适应性细胞指纹图谱识别策略区分粪便菌群中的细胞类群，以此产生一个相对细胞计数列联表；③ 基于菌群的16S rRNA测序数据对样本进行随机森林分类，可完美地区分患者与健康对照（AUROC=1），而基于菌群的细胞指纹图谱数据的表现稍差（AUROC=0.94）。

Cytometric fingerprints of gut microbiota predict Crohn’s disease state
09-02, doi: 10.1038/s41396-020-00762-4

【主编评语】大多数研究利用16S rRNA测序技术分析克罗恩病患者的肠道菌群变化。来自ISME Journal上发表的一项最新研究，发现基于流式细胞术绘制的粪便菌群的细胞指纹图谱可很好地反映出克罗恩病患者的肠道菌群群落结构变化，或可作为诊断工具以鉴别克罗恩病。（@szx）

张发明团队：FMT治疗UC何时应进行第二疗程？哪些肠菌能预测疗效？

Clinical and Translational Gastroenterology[IF:3.968]

① 纳入122名在第一疗程粪菌移植（FMT）治疗后1个月获得临床应答的溃疡性结肠炎（UC）患者，其疗效中位数维持时间为120天，50%的患者在FMT治疗后4个月复发；② 获益的UC患者应该在首疗程治疗后3个月接受第二疗程FMT从而更好地维持长期临床疗效；③ 治疗后短期（5天）真杆菌属、瘤胃球菌属、Eggerthella和乳酸菌属等相对丰富度的变化或许可以预测FMT的长期疗效；④ 本项研究将会促进临床医生考虑将FMT的序贯治疗付诸实践作为UC的长期治疗策略。

Fecal Microbiota Transplantation for Ulcerative Colitis: The Optimum Timing and Gut Microbiota as Predictors for Long-Term Clinical Outcomes
08-06, doi: 10.14309/ctg.0000000000000224

【主编评语】越来越多的研究证据表明粪菌移植（FMT）可有效诱导活动期溃疡性结肠炎（UC）患者获得临床缓解，且严重不良反应事件发生率低。但是目前很少有研究报道FMT对于UC应保持怎样的治疗频率从而更好地维持其长期疗效。南京医科大学第二附属医院张发明团队李潘等2018年曾报道，获益于FMT的克罗恩病患者在首疗程治疗后的3个月应接受第二疗程FMT治疗（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1084046042）。Clinical and Translational Gastroenterology近日发表了一篇来自张发明团队的临床研究，发现获益于FMT的UC患者也应该在首疗程后3个月接受第二疗程FMT治疗，以更好地维持长期临床疗效。该研究同时还探究了患者治疗前后短期内菌群变化与长期疗效的关系。本研究将会促进临床医生考虑将FMT的序贯治疗付诸实践作为UC的长期治疗策略。（@mildbreeze）

Autotaxin缺失抑制TLR4信号通路以恶化肠道炎症

EMBO Reports[IF:7.497]

① IBD患者的血清ATX水平显著低于健康人；② 髓系细胞特异性敲除ATX可加速IL-10缺失小鼠的自发性结肠炎进展，并可在小肠中观察到克罗恩病样肠炎，且肠道细菌易位增加；③ ATX缺失破坏了巨噬细胞的质膜上的脂筏，以抑制TLR4与辅受体CD14的结合，并阻断了TLR4对MAL/TIRAP的招募，从而抑制了LPS诱导的巨噬细胞的TLR4内化；④ ATX缺失抑制了TLR4介导的信号通路，而不影响TLR2及非TLR介导的信号通路；⑤ ATX缺失抑制了LPS诱导的细胞因子产生。

Autotaxin loss accelerates intestinal inflammation by suppressing TLR4‐mediated immune responses
09-01, doi: 10.15252/embr.201949332

【主编评语】Autotaxin（ATX）是一种分泌型溶血磷脂酶D，在脂代谢中发挥重要作用，但ATX在免疫及炎症中的调控机制尚未明确。EMBO Reports上发表的一项最新研究，揭示了ATX在肠道炎症中的保护性作用：ATX敲除可抑制巨噬细胞的TLR4-CD14复合体形成及其对MAL/TIRAP的招募，以抑制TLR4介导的信号通路，从而增强肠道细菌易位，并加速IL-10敲除小鼠的结肠炎发展。（@szx）

肠道先天免疫研究的体外模型（综述）

Trends in Biotechnology[IF:14.343]

① 2D细胞培养为静态模型，组成简单，便于研究细胞基本行为，可通过Transwell共培养研究细胞间互作；② 微流体模型易于研究肠屏障功能，优势是具有动态培养、循环张力和厌氧感应式的特点；③ 类器官和胶体微滴培养常用于患者细胞培养，能有效呈现病理特性，易于研究细胞间机械作用力；④ 3D组织培养除具备其他模型的特点外，可实现免疫细胞长期共培养，增加了上皮细胞生长区域；⑤ 新模型系统的开发利用对肠道先天免疫系统疾病的研究至关重要。

In Vitro Models of Intestine Innate Immunity
08-24, doi: 10.1016/j.tibtech.2020.07.009

【主编评语】动物模型作为体内模型在研究肠道疾病发挥了很大的作用，然而在一定程度上看，动物模型与人类疾病存在差异，而这些针对差异的研究，应用人类本身细胞构建的体外模型可以发挥重要的作用。近期一篇发表在Cell旗下综述期刊Trends in Biotechnology上的关于体外肠道模型综述的文章，详细总结了目前主要用到的体外模型，包括有2D细胞模型、膜支持的微流体模型、类器官模型和3D组织培养模型，在肠道先天免疫研究中的应用、优势和特点。（@Zhonghua）

感谢本期日报的创作者：orchid，solo，szx，爱的抉择，张发明课题组，陈彬林-广西妇幼保健院-营养科

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