Neural Regen Res 综述︱小胶质细胞的极化及与其他细胞的对话在阿尔茨海默病治疗中的作用及潜能

Original 吴艺舸，宋丽娟逻辑神经科学 2023-03-10

收录于合集

撰文︱吴艺舸，宋丽娟

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏叶

众所周知，中枢神经系统（CNS）中不同类型的胶质细胞，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞具有不同的功能，与神经元间通过称为“神经免疫”的多种跨细胞交叉对话机制来协调CNS的稳态。在阿尔茨海默病（AD）的发病机制与疾病进程中，这种细胞间的交叉对话可以通过相互串扰以放大其功能。所以，当其中的一种细胞出现病理变化时，往往会直接或间接地影响其他细胞，而小胶质细胞正是在这一过程中起着主导作用。通过阐述现有药物与治疗手段，根据小胶质细胞连续性变化的特点，针对不同时间窗口靶向调控小胶质细胞及与其他细胞间的对话可能有助于缓解AD所导致的神经炎症、减轻神经元死亡并为神经再生提供适当的微环境。这也许能为目前进展缓慢的AD等神经炎性退行性疾病的治疗提供新思路。

既往研究将小胶质细胞极化两端作为区分依据，形成了M1促炎/M2抗炎范式，但这种两分法过于简单，无法全面描述小胶质细胞极化的动态变化过程。通过文献研究发现，区别小胶质细胞表面标志物、细胞糖代谢等代谢途径以及细胞表观遗传标志物等有助于我们理解AD状态下不同时间窗口内的小胶质细胞连续性变化的特点。小胶质细胞通常会因其特有的趋化作用而在淀粉样斑块与Tau蛋白周围聚集，且小胶质细胞在正常生理或AD病理状态下与其他细胞间存在广泛的对话与串扰。这提示小胶质细胞在AD等神经炎性疾病中扮演着关键角色，通过探索小胶质细胞与其他细胞之间相互作用的机制，将为减轻神经炎症，延缓AD等神经炎性退行性疾病提供理论基础。

2022年10月10日，山西中医药大学马存根教授课题组基于本团队与其他团队近几年来的研究成果，在《神经再生研究》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“The effects and potential of microglial polarization and crosstalk with other cells of the central nervous system in the treatment of Alzheimer’s disease”的综述文章。硕士生吴艺舸和宋丽娟副教授为论文共同第一作者，马存根教授为通讯作者。综述分析了AD中的小胶质细胞表型具有连续性变化的特点，且与其他CNS固有细胞和外周侵入的免疫细胞存在着广泛的对话。靶向小胶质细胞表型变化及与其他细胞的对话可能使该病患者获益。（拓展阅读：马存根团队最新进展，详见“逻辑神经科学”报道：Front Cell Neurosci︱利用文献计量学分析星形胶质细胞与脑卒中的研究趋势；Neural Regen Res 综述︱Rho激酶及其抑制剂Fasduil治疗神经退行性疾病的优势；Front Aging Neurosci 综述︱星形胶质细胞在脑缺血后神经血管单元中的双刃剑作用）

一、小胶质细胞是AD中的疾病调节者

AD是CNS退行性疾病，以认知功能和行为障碍为主要临床特征，在现代社会日益受到重视[1]。小胶质细胞作为CNS的固有免疫细胞，可以通过激活炎症信号通路，参与神经退行性变的发生和进展，从而影响AD患者的预后[2]。根据特定的特征，被激活的小胶质细胞可分为两大类：M1和M2 [3-9]。

这种简化的二分法现在仍然应用于临床和实验研究中。然而，就目前的研究进展而言[10-12]，已知AD中的小胶质细胞以多种不同的激活状态存在，通过描述其连续性变化可以证明小胶质细胞极化的连续性(图1)。目前，对促炎M1型小胶质细胞的极化通常认为与AD中的慢性神经炎症有关，其中β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积随着CNS炎症水平的增加而增加[13]。即使是被认为具有抗炎功能的M2型小胶质细胞产生的诸多因子对AD也不是完全有益[14]。因此，为了治疗AD，有必要在AD的不同阶段通过改变小胶质细胞的极化来调整微妙的治疗平衡。

图1. 小胶质细胞极化的连续性过程

（图源：Wu Y, et al., Neural Regen Res, 2022）

二、 AD小胶质细胞的迁移和吞噬

小胶质细胞作为负责维持CNS内稳态的主要免疫细胞，持续监测神经系统损伤迹象(如病原体入侵或组织损伤)，然后产生一系列反应，以解决在免疫防御中遇到的损伤因素[15.16]。在AD发病过程中，小胶质细胞不断被激活，随后变成圆形迁移细胞，称为“变形虫”细胞[17,18]。这些活化的小胶质细胞表现出迁移和吞噬能力，包裹Aβ和降解其他物质[19]，进而影响AD的预后。

（一）AD中小胶质细胞的迁移作用

脑内淀粉样斑块和tau蛋白缠结的形成是AD的典型病理特征，由于AD患者的淀粉样斑块和tau蛋白具有迁移能力，小胶质细胞通常聚集在其周围[20]。小胶质细胞从静止状态过渡到激活状态的主要过程之一是迁移和聚集[21]。然而，迁移背后的具体机制仍然未知。小胶质细胞的迁移效应与多种细胞因子的释放和许多信号通路的激活有关[22]。

小胶质细胞以生理状态驻留在CNS中，被称为静息小胶质细胞。它们具有胞质体较小、细长的突起和表面有较多的分支等特点，是CNS的守门人[23]。小胶质细胞不断运动，能感知周围环境的变化，维持机体的稳态。然而，AD等病理状态下的小胶质细胞是由多种因素和表面相关的各种受体激活的，如TREM2和toll样受体(TLRs)，它们可以与Aβ和载脂蛋白E (ApoE)相互结合，然后定向迁移到损伤部位[24,25]。

（二）AD中小胶质细胞的吞噬作用

在AD发病过程中，大脑中Aβ的沉积常伴随着胶质细胞的增生和脂质沉积，这造成炎症反应的持续进展[26]。此外，小胶质细胞可以通过TREM2、TLRs和CR1等受体识别淀粉样蛋白，从而产生独特的信号级联反应。这一过程驱动小胶质细胞识别并向病灶部位迁移[27]。随后，小胶质细胞开始通过吞噬和微吞噬作用吞噬老年斑（SP）和其他致病产物[28，29]。吞噬作用允许可溶性Aβ和tau蛋白被吸收到小胶质细胞内，在与细胞内物质结合并与核内体和溶酶体融合后，囊泡及其内容物被溶酶体中的酸水解酶和组织水解酶破坏，抗炎介质被释放，脂质清除得到改善[30]。

小胶质细胞可直接吞噬AD毒性产物如Aβ和tau蛋白，在AD治疗中具有优势。然而，最近的研究表明，小胶质细胞吞噬并不总是有益的，在一定程度上与特定的临床阶段有关[31]。在只有AD病理生理变化但没有或只有轻微临床症状的患者中，增强的小胶质细胞吞噬作用降低了Aβ水平，减缓了SP的形成，并防止了神经纤维缠结（NFT）的产生，这些都有助于阻止AD的发病，延缓AD的临床进展[32]。由于溶酶体较少，小胶质细胞在吞噬Aβ和tau蛋白后吞噬能力下降[33]。更重要的是，发挥吞噬作用后，细胞代谢产生的炎性囊泡级联(如NLRP3)和炎性细胞因子(如TNF- α、IL-1)的存在会导致小胶质细胞反过来向促炎方向极化，从而诱导促炎细胞因子的分泌，使炎症反应加剧、对Aβ吞噬的减少和对tau蛋白病理反应的促进[34]。同时，小胶质细胞吞噬能力会随着年龄增长或长时间暴露在Aβ负荷增加的环境中而下降[35]。

三、 AD中小胶质细胞与其他细胞之间的串扰

CNS中不同类型的胶质细胞，包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞，发挥不同的功能，并通过被称为神经免疫的多种细胞间串扰机制协调CNS和神经元的稳态[36]。细胞有能力通过相互串扰来放大它们的功能[37]。因此，当疾病影响其中一个细胞时，它们通常会直接或间接地影响其他细胞(图2)。

图2. 阿尔茨海默病中的小胶质细胞和其他细胞之间的串扰

（图源：Wu Y, et al., Neural Regen Res, 2022）

（一）AD中小胶质细胞和星形胶质细胞之间的串扰

小胶质细胞和星形胶质细胞的激活和极化通常被认为会加剧AD的发展和衰老。尽管潜在的细胞和分子机制尚不明确，但已知多种细胞因子和信号通路参与了AD中小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。此外，小胶质细胞的激活和极化往往有助于星形胶质细胞的激活，导致神经元毒性，加重炎症环境[38]。同样的，由于星形胶质细胞的激活，更多的小胶质细胞从静止状态转化为激活状态。

在AD中，这两种类型的胶质细胞之间存在广泛的对话与串扰[39]。极化的小胶质细胞通过炎症串扰和其他机制与星形胶质细胞进行通信，激活并极化星形胶质细胞[40]。AD的病理产物(如Aβ和tau)有助于小胶质细胞极化，使小胶质细胞的促炎表型占主导，并诱导促炎因子如IL-1β、IL-6、TNF-ɑ和NO的分泌[41]。这些因子不仅会降低小胶质细胞的吞噬作用，还会触发星形胶质细胞形成促炎表型，并加剧促炎因子的表达水平[42]。同样，星形胶质细胞的激活有助于AD中的小胶质细胞极化。当Aβ等病理产物受到刺激时，星形胶质细胞中NF-κB相关信号通路被激活，从而导致补体C3的释放。这激活了小胶质细胞表面的C3受体，并导致促炎极化和吞噬功能受损[43]。简而言之，小胶质细胞和星形胶质细胞之间的炎症串扰发生在AD的发生发展过程中[44]。

（二）AD中小胶质细胞和少突胶质细胞之间的串扰

少突胶质细胞在维持轴突和髓鞘的功能和完整性方面发挥着关键作用，也被认为与AD有关[45]。在生理状态下，少突胶质细胞与类固醇的产生密切相关，这些物质有助于保护神经元免受退行性疾病造成的损伤[46]。由于类固醇的神经抗炎作用，小胶质细胞和少突胶质细胞之间的相互作用减少了神经炎症，并防止小胶质细胞促炎性极化。同样，增加少突胶质细胞的分化会上调IGF-1的产生[47]，这对AD患者而言是有益的。尽管没有实验结果支持Aβ或tau蛋白可能对少突胶质细胞造成直接损伤[48]，但一些研究人员发现过多的Aβ或ApoE会导致髓鞘完整性的丧失，并可诱导少突胶质细胞凋亡[49]。此前的研究表明，少突胶质细胞可能在AD中tau蛋白的积累发挥重要作用[50]。AD患者大脑中的单细胞测序技术揭示了少突胶质细胞在主要脑细胞类型中表现出最多的个体变异[51]。此外，有人假设炎症会降低少突胶质细胞形成髓磷脂的能力[52]。这些研究结果可能为通过干扰小胶质细胞和少突胶质细胞之间的交流来治疗AD提供了新的思路。由于过去人们一直关注少突胶质细胞在维持髓鞘完整性方面的功能，许多研究都指向神经炎症导向的疾病，如多发性硬化(MS)。AD中的少突胶质细胞仅被视为潜在的神经保护靶点，因此，对小胶质细胞与少突胶质细胞间串扰对话的研究才刚刚开始。

（三）AD小胶质细胞与神经元之间的串扰

小胶质细胞和神经元之间的相互作用对整个AD发展过程中的免疫反应具有重要作用[53]。在健康的大脑中，许多分子介导小胶质细胞和神经元之间的双向通信。一方面，神经元通过谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)、ADP、腺苷和迁移因子等神经递质影响小胶质细胞的功能[54]。另一方面，小胶质细胞分泌的细胞因子如GDNF和IGF-1也有利于维持神经元的生理功能，在学习和记忆中发挥关键作用[55]。

谷氨酸是CNS中最重要的兴奋性神经递质，直接参与小胶质细胞与神经元之间的串扰，过多或过少的谷氨酸释放会对神经传递产生严重后果，导致AD的发展[56]。然而，在神经炎症和AD条件下，小胶质细胞倾向于释放过量的谷氨酸，导致AD中的神经元兴奋性毒性并加剧神经退行性过程[57]。胱氨酸(Cys)/谷氨酸交换器(Xc(-)交换器)，以及炎症刺激时d-丝氨酸释放，直接影响CNS中的谷氨酸水平[58]，进而影响小胶质细胞与神经元间的对话。

在AD持续慢性炎症的条件下，炎症因子如TNF-α、IL-6、NO和ROS的释放增加了神经元的死亡[59]。同时，小胶质细胞内稳态的丧失诱导促炎因子的进一步释放和更多的神经元死亡，从而导致恶性循环[60]。随着AD的进展，神经元被促炎性极化的小胶质细胞诱导的炎症环境所损伤。由于Aβ的积累，神经元本身也被诱导表现出各种病理特征[61]。神经元功能的减弱，反过来又对小胶质细胞极化有显著影响。小胶质细胞和神经元之间的相互作用就像一根平衡梁的两端，一端的损伤会对另一端造成严重破坏。小胶质细胞的激活不是单一的促炎或抗炎极化，而是细胞状态的不同或功能的重叠等的一系列变化[62]。这也许可以解释为什么随着AD的进展，促炎性小胶质细胞增多，造成更多的神经元死亡，从而导致AD患者临床症状进行性加重。

（四）AD中小胶质细胞和外周固有免疫细胞之间的串扰

越来越多的证据表明，外周免疫细胞通过受损的血脑屏障进入CNS，然后释放IL-6、IL-1和TNF-α等细胞因子[63]。例如，迁移到AD患者大脑中的T淋巴细胞能够对Aβ产生反应[64]。此外，各种类型的Aβ特异性T细胞可能促进Aβ的清除增强，并减弱CNS的炎症环境，甚至逆转下降的认知能力[65]。此外，在AD中，通过外周募集的辅助性T淋巴细胞与小胶质细胞进行特异性的串扰，通过产生效应细胞因子IFN-γ和激活巨噬细胞和CD8+ T细胞来刺激细胞产生对有害刺激的反应。目前，辅助性T淋巴细胞功能的具体机制尚不清楚，尽管一些研究人员认为，在AD中，辅助性T淋巴细胞产生的IFN-γ帮助小胶质细胞包围Aβ斑块并加速清除[66]。然而，也有人认为辅助性T淋巴细胞在AD中发挥侵入性作用，其通过常见的白细胞募集过程导致负面后果[67]。细胞毒性T淋巴细胞在AD发展中的确切作用尚不清楚，但在AD患者中观察到的浸润可能表明细胞毒性T细胞参与其中[68]。因此，细胞毒性T细胞和辅助性T淋巴细胞似乎通过与AD慢性炎症中小胶质细胞的串扰，推动了AD的发展和并造成额外的CNS损伤。

四、总结与展望

研究成果表明，AD中小胶质细胞与其他细胞间的对话在CNS炎症中起着关键作用。本文就小胶质细胞在AD炎性环境中的主导作用及其与其他细胞的相互作用作了综述。通过探索小胶质细胞与其他细胞之间相互作用的机制，为减轻神经炎症提供了理论基础。减少神经炎症对进一步研究神经再生无疑具有重要意义。通过调节小胶质细胞与其他细胞之间的串扰，也许能减少炎症损伤引起的神经元死亡，同时也为新神经元的后续再生提供良好的环境。此外，由于AD常伴有血脑屏障的破坏，因此很难预测CNS内固有细胞与外周细胞之间的串扰，这些细胞是否有利于AD的治疗仍有争议。

作者相信这篇综述可以为研究者提供新的概念。正如Frozza等人所指出的，AD治疗策略的细微进步，即使是发病时间的轻微延迟，也可以减少疾病的整体负担。通过干预小胶质细胞的极化来延缓AD的进展可能为未来AD的成功治疗铺平道路。

原文链接：https://doi.org/10.4103/1673-5374.355747

基金支持：国家自然科学基金项目（81473577，82004028）、中国博士后科学基金面上资助项目（2020M680912）、山西省应用基础研究计划项目（201901D211538）、山西省教育厅高等学校科技创新项目（2019L0734）、山西省卫健委医学科技领军团队（2020TD05）、山西省卫健委神经疾病防治研究重点实验室（2020SYS20）、山西中医药大学青年科学家培育项目（2021PY-QN-09）和山西中医药大学学科建设经费资助项目。

第一作者：吴艺舸硕士（左）、宋丽娟副教授（中），通讯作者：马存根教授（右）

（照片提供自：山西中医药大学神经生物学研究中心/国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室）

通讯作者及实验室简介（上下滑动阅读）

马存根，中心/研究室主任，二级教授，博导，学科带头人，教育部中医学类教学指导委员会委员；世界中医药学会联合会仲景传承与创新专业委员会/中华中医药学会仲景学术传承与创新共同体副理事长。研究方向为中西医结合防治中枢神经系统疾病。先后发表学术论文280余篇，其中中文核心（或SCI）论文212篇，并被Immunol Res、Glia等期刊论文正面引用2000余次。

山西中医药大学神经生物学研究中心/国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室是国家中医药管理局重点学科。经过多年的建设，学科逐步凝练形成了四个稳定的研究方向，即中西医结合防治缺血性脑血管疾病的作用及其机制研究、中西医结合防治多发性硬化和其他脱髓鞘疾病的作用及其机制研究、中西医结合防治阿尔茨海默病和血管性痴呆的作用及其机制研究、中西医结合防治帕金森病和其他运动障碍性疾病的作用及其机制研究。这四个方向均以中医学理论益气活血法防治上述疾病为研究特色；并形成了基于这些疾病以神经炎症、氧化应激和异常的免疫反应等病理特征为共同发病基础，运用中医学传统理论“异病同治”进行干预的研究优势。

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