Adv Sci 综述︱华中大陈伟团队评述时空精准技术实现神经系统疾病的按需干预

撰文︱陈秀丽，陈   伟

责编︱王思珍，方以一

人体神经系统的结构和功能高度复杂而精巧，发生在神经环路上的任何异常都可能导致神经功能障碍（Neurological disorders，NDs）。目前，药物递送和神经调控是临床治疗NDs的主要手段。然而，由于颅骨和血脑屏障的阻碍作用，且患者病情往往复杂多变，个体差异大，其临床干预措施时空精准性的实现尤为困难，不仅降低疗效，还会带来全身毒副作用。鼓舞人心的是，近年来，神经科学、化学、材料、生物工程、人工智能等多学科的努力，促使该领域取得了许多突破性的技术进展。未来，时空精准、按需、闭环的临床干预措施是NDs临床治疗重要的发展方向。

2023年3月16日，华中科技大学同济医学院陈伟教授团队在Advanced Science上发表了题为“Advanced temporally-Spatially Precise Technologies for On-Demand Neurological Disorder Intervention”的综述，从工程学策略，临床应用和未来展望三方面深入阐释了时空精准的临床干预策略（Temporally-spatially precise clinical intervention TSPCI）用于NDs的治疗（图1）。

图1. 时空精准的临床干预策略（TSPCI）用于神经功能障碍（NDs）

（图源：Chen X, et al., Adv Sci, 2023）

一、实现TSPCI的工程学策略

（一） 脑实质局部药物递送

在药物递送方面，TSPCI的实现有赖于药物可精准作用于病灶部位，而最大限度减少对健康脑组织或其他脏器的毒副作用。先进的脑区局部药物递送系统允许在病灶区域产生较高的药物浓度，而不依赖于血液或脑脊液的循环。脑区局部药物递送系统可分为生物可吸收和不可吸收（可移除）两大类别。其中，可吸收的系统包括载药圆形晶片，载药网格晶片，微胶囊，微针贴片，以及可注射水凝胶等，其药物释放动力学依赖于基质材料的生物吸收或降解，也可响应内外环境刺激得到精准调控。可移除系统包括对流增强递送，微流控神经电极等，后者基于电泳原理可实现无溶剂化精准定量给药（图2）。

图2. 可移除系统用于脑区局部药物递送

(图源：A：C. M. Proctor, et al., Sci adv, 2018; B-C: X. Strakosas, et al., Sci adv, 2021)

（二）精准物理神经调控

根据原理不同，物理神经调控可分为非遗传学调控（如经颅磁刺激、经颅超声刺激、脑深部刺激等）和遗传学调控（如光遗传学等）。对于非遗传学策略，刺激器的精准放置，克服颅骨和脑组织的衰减作用是实现精准调控的关键；先进的虚拟时间反转技术（virtual time reversal，VTR）和时间干扰技术（temporal interference，TI）能实现精准无创的经颅能量聚焦，甚至可达深部脑组织，展现出巨大的临床转化潜力。遗传学神经调控的精准性可达单细胞水平，通过X线，超声等能量形式经颅精准激活基因工程受体通道蛋白可实现无创深部刺激。另外，也可对受体通道蛋白进行工程学改性，使其能灵活适应不同的临床应用场景。

（三） 闭环调控的驱动因素

基于对精准药物递送和神经调控策略的讨论，研究团队进一步提出了可传输的集成模型与无需传输的原位响应模型用于疾病状态相关信号监测，从而实现闭环按需干预。多通道电极阵列可协同监测电信号和化学信号，有源场效应晶体管可不依赖于额外的放大模块将检测信号进行放大，特别适合于微弱信号监测。监测到的疾病状态相关信号通过无线传输技术联络到控制模块，再配合精准递药或神经调控策略实现按需闭环的TSPCI。此外，一些化学工程材料可响应微弱的神经生物信号而发生相变或解聚，通过无需传输的原位响应实现闭环TSPCI。例如富含共轭结构的体系可响应癫痫状态的异常脉冲放电，及时释放抗癫痫药物而终止癫痫发作；仿生钾离子通道可精准探测某些NDs（如癫痫、阿尔兹海默病等）异常钾离子浓度，不受钠离子的干扰，有望实现原位响应性闭环给药（图3）。

图3. 无需传输的钾离子原位响应体系

（图源：Chen X, et al., Adv Sci, 2023）

二、TSPCI的临床应用潜力

该领域具有重要的临床转化潜力。研究团队选取颅内肿瘤、癫痫、特发性震颤、室速等典型疾病为代表，详细讨论了时空精准的临床干预策略在中枢和外周神经系统的应用价值，阐释了TSPCI对于不同类型NDs的治疗作用。对于颅内肿瘤，可吸收的局部给药系统可用于术后辅助化疗预防复发，而无全身毒副作用；神经调控手段也被发现有助于延缓肿瘤进展。原位响应药物释放系统对于及时控制癫痫发作，减少发作间期用药副作用具有巨大潜力。特发性震颤以手部动作完成末期颤抖加剧为特点，因此可通过监测运动皮层电位，结合人工智能判断手部的运动状态，最终实现只在运动末期给予按需刺激，帮助患者恢复日常生活。此外，室速常见于心脏神经传导系统的功能紊乱；通过张力传感器监测心率，并利用遗传学神经调控精准性的优势，不仅能有效控制心室率，避免病情恶化发生致命性室颤等，而且具有无痛，能耗低等优势。

图4. 自适应光遗传学调控系统用于控制室速

（图源：Hong W, et al., Sci adv, 2021）

三、挑战与展望

目前，TSPCI领域成熟的产品尚且较少，其临床转化依然面临诸多挑战。然而，许多新产品正在研发，或已通过FDA批准进入临床试验阶段（表1）。

表1. TSPCI的临床试验举例

（来源：Chen X, et al., Adv Sci, 2023）

从未来展望的角度，加快该领域的临床转化可能有以下重要思路：（1）开辟微创/无创干预路径，减轻植入期急性反应，或实现无创经颅精准干预；（2）保障设备的长期安全性与使用寿命；（3）增强疗效并拓展适应症，开拓市场；（4）实现规模化工业生产。

综上所述，尽管存在挑战，但时空精确是NDs临床干预不可阻挡的趋势。TSPCI 作为一个前沿交叉领域，越来越受到神经生物学、生物工程、化学材料、人工智能等领域的关注。可以预见的是，在不久的将来，愈加先进的TSPCI系统将转化为临床实践，为广大NDs患者提供更多精准、高效、便捷、低成本的智能产品，推动神经系统疾病的精准治疗。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202207436

华中科技大学同济医学院基础医学院2020级八年制本科生陈秀丽为本文的第一作者，基础医学院药理学系陈伟教授为本文的通讯作者，博士研究生龚宇晟同学参与了该项工作。本研究由中央高校基本科研业务费，湖北省自然科学基金及国家海外高层次青年人才基金资助。

陈伟教授

（图片来源华中科技大学陈伟教授课题组）

招聘信息：陈伟教授，国家海外高层次青年人才（2022），湖北省“杰青”（2022），湖北省“海外引才计划”（2021）入选者，因组建课题组需要拟招聘多名博士后研究人员。欢迎有志于从事仿生材料，生物医学工程，智能器件，转化医学等相关研究的人才加入课题组。请申请者将个人详细的简历（包含发表论文、联系方式及其他能证明个人能力水平的有关资料的电子版本发送至：[e-mail]或[e-mail]）。

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编辑︱王思珍
本文完