CNSNT︱阿尔茨海默病基线期神经网络特征是rTMS靶点选择的重要依据

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撰文︱陈海峰审阅︱柏   峰责编︱王思珍，方以一

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，是老年人群中最常见的痴呆类型。最新的流行病学研究报道，我国60岁及以上成年人AD和轻度认知障碍的患病率及患病人数分别为3.9%（983万）和15.5%（3877万），给患者、家庭及社会造成沉重的负担[1]。目前临床上广泛应用AD的药物治疗仅能做到延缓病情发展，并不能有效逆转疾病进程。AD药物治疗的局限性引起了研究者对非药物干预策略的兴趣。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是最常用的无创脑刺激技术，已有研究报道rTMS可有效改善AD患者的认知功能。然而，该领域仍存在（1）如何选择刺激靶点；（2）rTMS干预的潜在机制不明等问题亟待进一步解决，为AD精准干预治疗提供依据。

2023年3月21日，南京大学医学院附属鼓楼医院/附属泰康仙林鼓楼医院柏峰教授、陈海峰博士课题组在CNS Neuroscience & Therapeutics杂志上发表了题为“Multi-networks connectivity at baseline predicts the clinical efficacy of left angular gyrus-navigated rTMS in the spectrum of Alzheimer’s disease: A sham-controlled study”的研究论文。首先基于横断面研究确定rTMS干预靶点为左侧角回（MNI：−45, −67, 38），发现基于该靶点的rTMS可有效提高AD谱系患者记忆功能与语言功能；分别从种子点连接与全脑网络连接角度揭示rTMS治疗后认知改善与默认网络重塑相关；最后利用基于连接组的预测模型（connectome-based predictive modeling, CPM）证实基线期默认网络相关连接模式可有效预测rTMS治疗效果。该研究为AD个体化无创脑刺激治疗提出一种新的策略，具有重要的临床指导意义。（拓展阅读：柏峰团队相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Transl Psychiatry︱阿尔茨海默病小鼠模型皮质回路可塑性和连接性的早期损害）

为了确定干预靶点，研究者首先基于该中心AD谱系[AD及遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）]功能影像及认知数据，以左侧海马为种子点进行全脑功能连接。发现AD与aMCI患者左侧顶叶角回与左侧海马功能连接显著下降，并与记忆功能呈正相关，该团块peak点MNI坐标为[−45，−67，38]（图1）。

图1 基于横断面数据确定rTMS干预靶点

接下来研究者将一组独立的AD谱系受试者分为真刺激组与假刺激组。rTMS治疗参数为磁刺激强度为100%运动阈值水平，磁刺激频率为20Hz, 2秒刺激，28秒休息，连续40个组合，故每日给予1600个脉冲刺激，连续治疗4周，每周5天[2]（图2）。假刺激组使用假刺激线圈，故为无效刺激，消除受试者心理暗示。真刺激组治疗后记忆功能及语言功能评分显著提高，而假刺激组认知评分无显著改变。

图2 rTMS治疗参数与受试者入组流程

为了揭示与rTMS治疗后认知功能改善显著相关的脑影像机制，首先以干预靶点为种子点做全脑功能连接，将治疗后改变的功能连接（即Δconnectivity）与治疗后改变的认知评分（即Δcognition）做相关分析。利用留一法，获得一致性的正相关或者负相关结果。研究者发现默认网络背内侧前额叶子系统与靶点之间的连接改变与认知功能（记忆与言语功能）改变呈显著正相关，而核心子系统与靶点之间的连接改变与认知功能（记忆与言语功能）改变呈显著负相关（图3）。从全脑网络连接角度进行分析，默认网络与背侧注意网络之间的连接改变与认知功能（记忆与言语功能）改变呈显著正相关，而默认网络内连接改变与认知功能（记忆与言语功能）改变呈显著负相关（图4）。这些结果提示默认网络相关功能连接重塑可能是rTMS改善认知功能的潜在影像机制。

图3 基于靶点的全脑功能连接分析 

如能在患者进行rTMS治疗之前进行疗效预测，对为患者制定个体化诊疗方案具有重要意义。研究者利用上述得到的默认网络相关连接模式结合CPM模型，评估基线期默认网络相关连接特征预测rTMS疗效的性能。该研究中默认网络相关连接分别预测rTMS干预后记忆功能与语言功能相关系数达0.8与0.85（图4），说明该方法可作为预测rTMS干预的有效技术手段。

图4 基于网络的全脑功能连接分析

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究结合横断面与纵向数据，首先证实了AD中以左侧顶叶角回为rTMS靶点的干预疗效，揭示了默认网络相关功能连接重塑可能是其潜在的神经机制，并可进一步预测rTMS干预疗效，对指导临床诊疗具有重要意义。该研究将为AD干预新策略研发提供理论依据。但是该研究存在样本量小等问题，仍需要大样本多中心研究去进一步验证并支持该结论。未来可根据个体脑影像特征制定个体化rTMS单靶点或者多靶点治疗，或者联合其他疗法，为改善AD认知功能提供思路。

原文链接：https://doi.org/10.1111/cns.14177

通讯作者：柏峰

（照片提供自：南京大学医学院附属鼓楼医院柏峰团队）

作者简介：柏峰，南京大学医学院附属鼓楼医院/附属泰康仙林鼓楼，教授、博士生导师。国家优秀青年基金获得者、科技部重点专项课题负责人、教育部新世纪优秀人才、中国杰出青年神经内科医师、江苏省医学重点人才、江苏省“333工程”人才、江苏省“六大人才高峰”人才、南京市有突出贡献中青年专家。至今在认知障碍的神经生物学和神经影像学研究领域发表SCI收录论文100余篇，主持国自然基金五项及省部级科研项目七项。中国卒中学会脑小血管病分会副主任委员、中国卒中学会神经调控分会常务委员、中国微循环学会神经变性病专业委员会额颞叶痴呆及相关疾病学组常务委员、江苏省老年医学会神经病学分会副主任委员等。

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参考文献（上下滑动查看）  

[1]Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study. Lancet Public Health. 2020;5(12):e661-e671.[2]Wang JX, Rogers LM, et al. Targeted enhancement of cortical-hippocampal brain networks and associative memory. Science. 2014;345(6200):1054-7.
          

编辑︱王思珍
本文完