撰文︱陈 宇
审阅︱唐晓英，范应威，高天欣
责编︱王思珍，方以一
阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经系统退行性衰老疾病，主要病理学特征包括脑内Tau蛋白过度磷酸化形成的淀粉样斑块和神经原纤维缠结[1]。目前的研究通常将渐进的AD进展分为主观认知下降（Subjective Cognitive Decline，SCD，个体主诉性记忆的认知下降），轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI，记忆和认知功能障碍的标准评估出现下降）和阿尔兹海默痴呆（Alzheimer's Dementia，d-AD，重度痴呆）三个阶段。越来越多的研究表明，进行性白质变性和脱髓鞘是AD的重要病理特征[2]。弥散MRI（diffusion MRI，dMRI）是活体观察白质（White Matter，WM）微观结构和性质的有效成像方法，其弥散指标可反映神经元轴突损伤或脱髓鞘的结构异常，利用神经纤维追踪技术构建宏观结构连接可对AD患者的脑信息整合和分离能力进行测量。弥散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）是最常用的dMRI模型之一，可以通过微观神经结构与宏观网络活动的结合揭示AD患者WM的结构损伤和功能障碍，为理解AD的异常神经机制和干预治疗提供理论依据。近日，北京理工大学医学技术学院唐晓英教授课题组在老年医学国际著名期刊《Ageing Research Reviews》上发表了题为“Abnormal white matter changes in Alzheimer's disease based on diffusion tensor imaging: A systematic review”的最新综述文章，阐明了基于弥散张量成像的阿尔兹海默症白质异常变化的研究。硕士研究生陈宇为该文章的第一作者，唐晓英教授、高天欣讲师为通讯作者。作者基于体素、纤维束以及结构网络等多层次水平的AD渐进式疾病进程相关研究，总结了AD患者胼胝体、穹窿以及包括海马、扣带等内侧颞叶区域的广泛微结构损伤、结构连接中断和拓扑异常。此外，特定区域的扩散特征和结构连接组学可以为AD的早期辅助识别提供信息。最后，作者总结了目前基于DTI的AD研究的局限性，并提出了未来可能的研究方向。与健康对照组（Normal Control，NC）相比，AD患者早在主观认知出现下降的临床超早期SCD阶段就已经出现了白质微结构异常与连接中断，主要表现为海马、海马旁以及内嗅区等内侧颞叶区域的白质微结构异常，且在MCI和AD阶段进一步发展[3]。SCD白质异常与连接中断程度处于NC与MCI之间，可能可以说明AD渐进式进程中主观认知下降是先于客观认知下降的，SCD也因此具有NC与MCI之间的中间模式[4]。结合fMRI的研究，发现SCD在结构和功能上与MCI有相同的异常特征，而脑白质纤维异常可能是AD临床前期脑激活异常的结构基础[5]。因此确定SCD阶段的影像学标志物对于理解AD超早期疾病发展与辅助识别风险人群具有重要意义。
MCI是AD的前驱期，对比SCD与NC已出现显著的客观认知下降。根据情景记忆的损伤程度将MCI分为遗忘型和非遗忘型MCI，也有研究根据逻辑记忆的延迟回忆损伤程度将MCI分为早期和晚期MCI。与SCD白质损伤模式相似，个体在MCI阶段在SCD白质连接中断的基础上进一步扩散，不仅颞叶内侧与胼胝体等区域结构异常脑区增多，破坏程度也进一步加深，整体结构紊乱情况处于SCD阶段与AD痴呆之间[6]。此外，MCI穹窿与扣带回的结构紊乱可能影响着患者的情景记忆与执行功能等客观认知功能表现，导致从主观认知下降发展为客观认知下降的病理表现[4]。默认网络等的连接中断可能是导致皮层功能异常开始的结构基础，但仍需要进一步研究验证。
随着中枢神经系统的进一步退行，AD患者的脑结构与功能随之严重损伤，出现严重的记忆、学习、注意、空间认知机能等各种生理心理障碍，逐渐不能适应社会，给患者及家属带来巨大的痛苦。AD的DTI脑弥散指标的研究说明患者脑白质结构进一步遭到严重破坏，主要表现是基于SCD、MCI更进一步的白质纤维束广泛的各向异性下降和平均弥散度升高[3]，胼胝体、穹窿、放射冠等白质纤维束弥散指标的异常变化可能与神经轴突损伤、脱髓鞘有关，但仍需进一步得临床解剖或更高分辨率的神经成像证明。且此时的结构紊乱与认知功能高度相关，目前还没有行之有效的干预手段。结构脑网络的富俱乐部属性进一步下降，结构紊乱主要发生在网络外周节点，高度连接的核心被相对保存，且外周区域的破坏模式可能是导致患者认知下降的原因[7-8]。
AD早期临床诊断往往借助精神障碍量表与医生的主观判断，使用基于弥散指标等影像学标志物的机器学习、深度学习等人工智能方法对AD渐进式病理进程进行分类与预测相较传统医学客观且高效。借助先进的人工智能技术侧面提供了大脑白质异常的证据，并说明了弥散指标作为影像学标志物的应用价值。当前研究对SCD与正常对照的分类准确率最高可达92.68%[9]，而由于大脑结构和功能的进一步变化，MCI、d-AD和正常对照的分类准确率最高可达97%以上[10]。
本文基于体素水平、纤维束水平、结构网络水平的递进DTI研究方法，综述了从患者出现主诉性认知衰退的SCD阶段、认知记忆出现客观障碍的MCI阶段到最终认知功能出现明显病理表现的AD阶段的渐进式神经退行性疾病的脑白质结构紊乱情况。虽然通过DTI技术在AD中枢神经机制研究获得了许多进展，并建立了许多潜在的影像学生物标志物，但仍然存在诸如多扫描中心及标准化影像处理流程、诊断标准与评估策略差异、建模方式简单、模态单一横向对比居多等研究局限性，未来仍需进一步开展多模态、纵向连续追踪以及建立解释性与拟合效能更高的弥散模型等工作。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.101911通讯作者简历：唐晓英教授，博士生导师。本科毕业于电子科技大学，硕士博士毕业于北京理工大学。国家食品药品监管总局医疗器械分类技术委员会专业委员、中国生物医学工程学会医学影像工程与技术分会主任委员、中国电子学会生命电子学分会副主任委员、北京生物医学工程学会副理事长、“融合医工系统与健康工程”工信部重点实验室副主任、国家重点研发项目（No. 2020YFC2007300和2017YFC0108500）首席科学家。主要从事生物医学工程及通信与信息系统领域的科研和教学工作，在多模跨尺度生物医学信号检测与处理、健康状态物理调控方法与设备、脑机工程关键技术等方面有很好的工作积累，有成功主持大项目和技术转化的经验，出版《毫米波技术与生物医学》专著，基于脑电高阶图谱的多功能脑电检测分析仪成功产业化，并获得国家发明奖三等奖，近年发表SCI 检索70余篇，EI 检索20余篇。
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编辑︱王思珍
本文完