肝素在脓毒症患者治疗中的意义

摘要

1　脓毒症导致凝血功能紊乱

脓毒症过度激活凝血，使得机体出现高凝状态而发展为弥散性血管内凝血（DIC），进而导致死亡。近几年来，脓毒症患者凝血功能紊乱的病理生理机制也日渐清晰。其中最主要的机制是组织因子（TF）介导凝血酶的产生、生理性抗凝机制的下调和纤溶系统的抑制。除此之外，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在脓毒症发生发展中也具有重要作用。

1.1　抗凝血酶（AT）的减少：

AT是一种重要的生理性抗凝物质，能够与凝血酶形成复合物从而抑制凝血酶的活性，同时可以抑制凝血级联反应过程中的多种凝血因子（如凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa）。AT与肝素样分子结合后会出现分子构象的改变，其抗凝作用大大增强。当脓毒症继发DIC时，会导致AT的大量减少。然而对于AT的使用与脓毒症相关性DIC患者病死率之间的关系仍然存在争议。Allingstrup等的Meta分析表明，脓毒症及脓毒症相关性DIC患者应用AT后病死率无明显下降；Umemura等^[7]研究发现，应用抗凝药物对脓毒症及脓毒症相关凝血功能紊乱患者的总体病死率无明显影响，但是可以明显降低脓毒症相关性DIC患者的病死率〔相对危险度（RR）=0.72，95%可信区间（95%CI）=0.62~0.85〕。

1.2　血栓调节蛋白（TM）：

TM是内皮细胞表面表达的一种跨膜蛋白，在血管内调节炎症反应和凝血反应时发挥重要作用。脓毒症时，内皮细胞表达的TM减少，引起蛋白C（PC）活化受到抑制，从而产生不可控制的凝血以及炎症反应。在日本，重组人TM已被批准用于DIC的治疗。Yamakawa等研究发现，重组人TM可以减轻器官功能障碍，对呼吸功能障碍患者的作用尤为明显。之后，Yamakawa等的回顾性队列研究显示，应用重组人TM可能会降低脓毒症相关性DIC患者的病死率（HR=0.45，95%CI=0.26~0.77，P=0.013），但其明确的临床作用还需要大样本对照试验证实。

1.3　凝血酶：

凝血酶是凝血过程中的一种中央丝氨酸蛋白酶中介，在凝血机制中起着主导作用，具有使纤维蛋白原（Fib）转变为纤维蛋白、诱导血小板聚集、激活凝血因子等作用。在脓毒症时，炎性介质介导产生的凝血酶在促凝的同时可影响炎症反应的进展。

1.4　PC系统的异常：

PC系统由PC、TM、蛋白S（PS）及PC抑制物组成。活化的PC及其辅因子PS共同水解凝血因子Ⅴa和Ⅷa。Hoppensteadt等研究发现，出现明显DIC的患者较未出现明显DIC的患者降钙素原（PCT）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）、白细胞介素（IL-6、IL-10）明显升高，而活化PC水平明显降低，表明炎症反应、纤溶系统的损伤以及PC的过度消耗是脓毒症相关性DIC的主要病理基础。严重的PC缺乏可能与脓毒症患者器官功能障碍的发生及严重程度相关。应用活化PC可以迅速提高脓毒症患者大血管及微血管的活性，同时能够改善机体纤溶系统。但有研究显示，应用重组人活化PC后，脓毒性休克患者28 d及90 d病死率并未明显降低。

1.5　血管内皮的损伤：

脓毒症时细菌产生的内毒素以及机体自身反应产生的炎性因子可损伤内皮细胞，并使内皮细胞上的TM以及硫酸乙酰肝素的表达明显减少，从而使血液处于一种高凝状态，进而导致血小板的黏附、活化、聚集，促进血栓形成。在此过程中，单核细胞和中性粒细胞表达活化的血管内皮组织因子，通过外源性凝血途径促进血栓的形成。通过评估血栓弹力图和功能性Fib发现，内皮的损伤和活化可以独立影响脓毒症患者的凝血功能，并与严重脓毒症患者的凝血功能障碍密切相关。有研究表明，脓毒症患者拥有高水平的儿茶酚氨类物质和内皮损伤标志物，并且与患者的病情严重程度及凝血功能相关。

1.6　纤维蛋白的沉积与纤溶系统的抑制：

脓毒症时产生的炎性因子可直接导致纤溶系统改变，在给予健康男性志愿者注入脂多糖（LPS）后4 h纤溶功能增强，6 h纤溶活性减弱；而严重的凝血以及纤溶功能异常会大大增加DIC和死亡的风险。Asakura等在内毒素血症引起的DIC小鼠模型中，应用免疫球蛋白可抑制肿瘤坏死因子（TNF）和IL-6的产生，同时止血功能的异常、器官功能的障碍和肾小球纤维蛋白的沉积都会得到改善。Low等研究显示，脓毒症导致凝血功能障碍患者IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子以及D-二聚体明显升高，因此认为，在脓毒症的进展过程中，炎性因子与机体的纤溶功能障碍以及凝血功能紊乱可能呈正相关。有研究进一步证实，脓毒症患者多器官功能障碍的严重程度与机体组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1（tPAI-1）的活性呈正相关，当血浆中PAI-1≥270 μg/L时，患者的存活率下降，存活时间缩短。这些研究表明，脓毒症时炎症反应损伤内皮，产生tPAI-1，从而抑制机体的纤溶系统，继发凝血功能紊乱。

1.7　补体的激活：

脓毒症时患者补体系统被激活，产生的C5a与中性粒细胞表面表达的C5a受体结合后会导致中性粒细胞迁移，此外还会刺激中性粒细胞和内皮细胞表达TF，促进TF途径所导致的血栓形成。Langer等的体外试验表明，补体系统激活后的产物会使血液处于一种高凝状态，并且会抑制血液中的纤溶系统以及抗凝机制，应用C3转化酶抑制剂会抑制血小板的减少和微血栓的形成，并且保存内皮细胞的抗凝功能，由此认为，在脓毒症的第二阶段（器官衰竭期）阻断补体活化产物的有害效应可能是脓毒症治疗的一项新策略。

2　凝血促进炎症反应

3　肝素在脓毒症中的应用

综上所述，机体的炎症反应以及凝血功能紊乱共同促进了脓毒症的进展，导致机体发生严重的多器官功能障碍综合征（MODS），甚至死亡。众多研究表明，炎症反应和凝血功能紊乱这两个过程是相互促进、相互影响的。肝素是临床治疗中常用且廉价的抗凝剂，并且具有一定的抗炎作用，早期静脉应用治疗剂量的肝素对严重脓毒症患者的治疗可能具有积极的意义，但其规范化应用还需要更多、更严谨的临床试验提供依据。

引用: 孙钦龙, 陈尔真. 肝素在脓毒症患者治疗中的意义 [J] . 中华危重病急救医学,2017,29 (12): 1144-1147.

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